Rezumatul Caracteristicilor Produsului Dupixent - Mai 2021

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dupixent 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
Dupixent 300 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Dupilumab 300 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
Fiecare seringă preumplută pentru o singură utilizare conţine dupilumab 300 mg în 2 ml soluție (150 mg/ml).
Dupilumab 300 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Fiecare stilou injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare conţine dupilumab 300 mg în 2 ml soluție (150 mg/ml).
Dupilumab este un anticorp monoclonal uman pentru receptorul alfa al interleukinei 4 (IL-4), care inhibă semnalizarea celulară a IL-4/IL-13 și este produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă (injecție)
Soluție sterilă, limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile, cu un pH de aproximativ 5,9.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Dermatită atopică
Adulți și adolescenți
Dupixent este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice moderată până la severă la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, care sunt candidați pentru terapie sistemică.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Dupixent este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice severe la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, care sunt candidați pentru terapie sistemică.
Astm bronșic
Dupixent este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca tratament adjuvant de întreținere pentru astmul bronșic sever, însoțit de inflamație de tip 2 caracterizată prin eozinofilie și/sau valori crescute ale fracției de oxid nitric din aerul expirat (FeNO), vezi pct. 5.1, care este inadecvat controlat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.
Rinosinuzită cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN)
Dupixent este indicat ca terapie adjuvantă împreună cu corticosteroizi administrați intranazal pentru tratamentul adulților cu RSCcPN severă, în cazul cărora terapia cu corticosteroizi sistemici și/sau intervenția chirurgicală nu asigură controlul adecvat al bolii.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie inițiat de către medici cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care dupilumab este indicat (vezi pct. 4.1).
Doze
Dermatită atopică
Adulți
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienții adulți este de 600 mg (două injecții de 300 mg) ca doză inițială, urmată de administrarea injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni.
Adolescenți (vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani)
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani este specificată în tabelul 1.
Tabelul 1: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, având dermatită atopică

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Doza recomandată de dupilumab la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani este specificată în tabelul 2.
Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, având dermatită atopică

* La pacienții cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puțin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului.
Dupilumab p
Doză inițialăoate fi utilizat în asociere sau neasociat cu corticosteroizi cu administrare topică. Pot fi utilizați inhibitori de calcineurină cu administrare topică, însă aceștia trebuie să fie rezervați numai pentru zonele problematice, precum fața, gâtul, zonele intertriginoase și genitale.
Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienți cu răspuns inițial parțial pot prezenta ulterior o îmbunătățire ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuși posibil ca pacienții să fie re-tratați cu succes.
Astm bronșic
Doza recomandată de dupilumab la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste) este:
• La pacienți cu astm bronșic sever și care se află în tratament cu corticosteroizi orali sau la pacienți cu astm bronșic sever și dermatită atopică moderată până la severă concomitentă sau la adulți cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoțită de polipoză nazală, o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300 mg), urmată de o doză de 300 mg administrată ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.
• Pentru toți ceilalți pacienți, o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.
În cazul pacienților care utilizează concomitent corticosteroizi orali se poate scădea doza de corticosteroid, odată ce s-a obținut ameliorarea clinică cu dupilumab (vezi pct. 5.1). Scăderea dozei de corticosteroid trebuie realizată treptat (vezi pct. 4.4).
Dupilumab este recomandat pentru tratamentul de lungă durată. Necesitatea continuării tratamentului trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de evaluarea pe care medicul o efectuează pacientului, din perspectiva nivelului de control al astmului bronșic.
Rinosinuzită cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN)
Doza recomandată de dupilumab pentru pacienți adulți este o doză inițială de 300 mg, urmată de 300 mg administrate la interval de 2 săptămâni.
Dupilumab este recomandat pentru tratamentul de lungă durată. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 24 de săptămâni de tratament pentru RSCcPN. Unii pacienți cu răspuns parțial inițial pot prezenta ameliorare ulterior, în condițiile tratamentului continuat după 24 de săptămâni.
Doză omisă
Dacă este omisă administrarea unei doze, aceasta va fi administrată cât mai curând posibil. Ulterior, se va relua administrarea dozei, la momentul planificat obișnuit.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, sunt disponibile date foarte limitate (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Greutate corporală
Nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcție de greutatea corporală la pacienți cu astm bronșic și vârsta de 12 ani și peste sau la adulți cu dermatită atopică sau RSCcPN (vezi pct. 5.2).
În cazul pacienților cu dermatită atopică și vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, doza recomandată pentru administrare la 2 săptămâni este 200 mg (< 60 kg) sau 300 mg (≥ 60 kg).
La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, cu dermatită atopică, dozele recomandate sunt de 300 mg la interval de 4 săptămâni, cu posibilitatea de a crește doza la 200 mg administrată la interval de 2 săptămâni (15 kg până la < 60 kg) și la 300 mg administrată la interval de 2 săptămâni (≥ 60 kg).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea dupilumab la copii cu vârsta sub 6 ani, având dermatită atopică, nu au fost stabilite. Siguranța și eficacitatea dupilumab la copii cu greutate corporală < 15 kg nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
Siguranța și eficacitatea dupilumab la copii cu vârsta sub 12 ani, având astm bronșic sever, nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
În mod normal, RSCcPN nu apare la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, având RSCcPN nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare subcutanată
Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, cu dermatită atopică, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienți este seringa preumplută de dupilumab.
Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecția este administrată de o altă persoană, poate fi utilizată și regiunea superioară a brațului.
Pentru doza inițială de 600 mg, se administrează consecutiv două injecții de 300 mg, în locuri de administrare diferite.
Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte. Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.
Un pacient își poate autoadministra injectabil dupilumab sau persoana care îngrijește pacientul poate administra dupilumab dacă profesionistul din domeniul sănătății stabilește că acest lucru este adecvat. Pacienţilor și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea dupilumab, anterior utilizării, potrivit pct. Instrucțiuni de utilizare din prospect.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Dupilumab nu trebuie utilizat pentru tratamentul simptomelor acute de astm bronșic sau al exacerbărilor acute ale astmului bronșic. Dupilumab nu trebuie utilizat pentru tratamentul bronhospasmului acut sau al statusului astmatic.
Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată treptat și sub directa supraveghere a unui medic. Scăderea dozei de corticosteroid poate fi asociată cu manifestări sistemice ale sindromului de întrerupere și/sau poate demasca afecțiuni suprimate anterior de tratamentul cu corticosteroizi sistemici.
Este posibil ca biomarkerii inflamatori de tip 2 să fie inhibați de corticoterapia sistemică. Acest aspect trebuie avut în vedere la stabilirea statusului inflamației de tip 2 în cazul pacienților care utilizează corticosteroizi orali (vezi pct. 5.1).
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Hipersensibilitate
Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată. Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacții anafilactice și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a dupilumab (vezi pct. 4.8).
Afecțiuni însoțite de eozinofilie
La pacienți adulți tratați cu dupilumab, care au participat la programul de dezvoltare pentru astm bronșic, au fost raportate cazuri de pneumonie eozinofilică și cazuri de vasculită congruentă cu granulomatoza eozinofilică însoțită de poliangeită (GEPA). La pacienți adulți cu astm bronșic concomitent, cărora li s-a administrat dupilumab și placebo și care au participat la programul de dezvoltare pentru RSCcPN, au fost raportate cazuri de vasculită congruentă cu GEPA. Medicii trebuie să fie atenți la apariția erupției cutanate tranzitorii vasculitice, la agravarea simptomatologiei pulmonare, la apariția complicațiilor cardiace și/sau a neuropatiei, care se manifestă în cazul pacienților cu eozinofilie. Pacienții tratați pentru astm bronșic pot manifesta eozinofilie sistemică gravă, uneori prezentând manifestări clinice de pneumonie eozinofilică sau vasculită congruentă cu granulomatoza eozinofilică însoțită de poliangeită, afecțiuni care sunt tratate în mod frecvent cu corticoterapie sistemică. Aceste evenimente pot fi asociate de regulă, însă nu întotdeauna, cu scăderea dozelor de corticoterapie administrată oral.
Infestări cu helminți
Pacienții care prezintă infestări cu helminți cunoscute au fost excluși de la participarea în studii clinice. Dupilumab poate influența răspunsul imunologic față de infestările cu helminți prin inhibarea semnalizării IL-4/IL-13. Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.
Evenimente asociate cu conjunctivită și keratită
La administrarea dupilumab, au fost raportate evenimente asociate cu keratită și conjunctivită, predominant la pacienții cu dermatită atopică. Anumiți pacienți au raportat tulburări vizuale (de exemplu vedere încețoșată) asociate cu conjunctivită sau keratită (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze medicului simptomele oculare nou instalate sau agravate. Pacienții tratați cu dupilumab, în cazul cărora apar conjunctivită care nu se remite după tratamentul standard sau semne și simptome sugestive pentru keratită trebuie să fie examinați de către un medic oftalmolog, după cum se consideră adecvat (vezi pct. 4.8).
Pacienți cu dermatită atopică sau RSCcPN și astm bronșic concomitent
Pacienții tratați cu dupilumab pentru dermatită atopică moderată până la severă sau RSCcPN severă și care au astm bronșic concomitent nu trebuie să ajusteze dozele sau să oprească administrarea tratamentelor pentru astm bronșic fără a se adresa în prealabil medicului lor. Pacienții cu astm bronșic concomitent trebuie monitorizați cu atenție după întreruperea tratamentului cu dupilumab.
Vaccinări
Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost stabilite. Au fost evaluate răspunsurile imunologice la vaccinul DTPa (diftero-tetano-pertussis acelular) și vaccinul meningococic polizaharidic, vezi pct. 4.5. Se recomandă ca imunizarea pacienților cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține sodiu, sub 1 mmol (23 mg) la doza de 300 mg, adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Răspunsul imunologic față de vaccinare a fost evaluat în cadrul unui studiu desfășurat la pacienți cu dermatită atopică, tratați cu dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână, timp de 16 săptămâni. După administrarea de dupilumab timp de 12 săptămâni, pacienții au fost imunizați cu un vaccin DTPa (diftero-tetano-pertussis acelular) (dependent de limfocitul T) și un vaccin meningococic polizaharidic (independent de limfocitul T), iar răspunsul imunologic a fost evaluat după 4 săptămâni. Răspunsul titrurilor de anticorpi atât față de vaccinul împotriva tetanosului, cât și față de vaccinul meningococic polizaharidic a fost similar la pacienții tratați cu dupilumab și la cei cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiului, nu au fost observate interacțiuni nefavorabile între vreunul dintre vaccinurile cu virusuri non-vii și dupilumab.
În consecință, pacienții aflați în tratament cu dupilumab pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau non-vii. Pentru informații privind vaccinurile cu virusuri vii, vezi pct. 4.4.
În cadrul unui studiu clinic desfășurat la pacienți cu dermatită atopică, au fost evaluate efectele dupilumab asupra farmacocineticii (FC) substraturilor CYP. Datele colectate în acest studiu nu au indicat existența unor efecte clinic relevante ale dupilumab asupra activității CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2C9.
Nu se anticipează apariția unui efect al dupilumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent. Din perspectiva analizei farmacocinetice populaționale, medicamentele administrate concomitent în mod frecvent nu au exercitat niciun efect asupra farmacocineticii dupilumab la pacienții cu astm bronșic moderat până la sever.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea dupilumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidențiat tulburări de fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Dupilumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse din cadrul studiilor controlate efectuate cu dupilumab în dermatita atopică, astmul bronșic și RSCcPN au fost reacțiile la locul de administrare a injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivita, artralgie,herpesul oral și eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacții asemănătoare cu boala serului, reacție anafilactică și keratită ulcerativă (vezi pct. 4.4).
În studiile cu monoterapie efectuate la adulți cu dermatită atopică, proporția pacienților care au întrerupt tratamentul ca urmare a apariției evenimentelor adverse a fost de 1,9% în grupul cu administrare de placebo, 1,9% în grupul de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni, 1,5% în grupul de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână. În studiul cu corticosteroizi cu administrare topică utilizați concomitent, efectuat la adulți, proporția pacienților care au întrerupt tratamentul ca urmare a apariției evenimentelor adverse a fost de 7,6% în grupul cu administrare de placebo + corticosteroizi cu administrare topică, 1,8% în grupul de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și 2,9% în grupul de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică.
În studiile DRI12544 și QUEST, efectuate pentru astmul bronșic, proporția de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse a fost de 4,3% în grupul cu placebo, 3,2% în grupul cu dupilumab 200 mg administrat la interval de 2 săptămâni și de 6,1% în grupul cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni.
În studiile SINUS-24 și SINUS-52, efectuate pentru RSCcPN, proporția pacienților care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,0% în grupul tratat cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni și de 4,6% în grupul cu placebo.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Dupilumab a fost investigat în 12 studii placebo-controlate, randomizate, care au inclus pacienți cu dermatită atopică, astm bronșic și RSCcPN. Studiile pivot controlate au implicat 4206 pacienți cărora li s-a administrat dupilumab și 2326 pacienți cărora li s-a administrat placebo pe parcursul perioadei controlate.
În tabelul 3 sunt enumerate reacțiile adverse observate în studiile clinice și/sau după punerea pe piață pentru dermatită atopică, astm bronșic și RSCcPN, prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse

Infecții și infestări
Frecvente
Conjunctivită*
Herpes oral*
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente
Eozinofilie
Tulburări ale sitemului imunitar
Rare
Mai puțin frecvente
Reacție sub formă de boala serului
Reacție asemănătoare bolii serului
Reacție anafilactică
Angioedem
Tulburări oculare
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Conjunctivită alergică*
Prurit ocular*†
Blefarită*†
Keratită*
Keratită ulcerativă*†
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente
Artralgie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente
Reacții la nivelul locului de injectare (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație)
*Tulburările oculare și herpesul oral au apărut, predominant, în studiile pentru indicația în dermatita atopică.
†Frecvențele pentru pruritul ocular și blefarită au fost frecvente, iar pentru keratita ulcerativă au fost mai puțin frecvente în studiile pentru indicația în dermatita atopică.
Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru indicațiile de dermatită atopică, astm bronșic și RSCcPN
Hipersensibilitate
După administrarea dupilumab, au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boala serului/reacții asemănătoare cu boala serului (vezi pct. 4.4).
Evenimente asociate cu conjunctivită și keratită
Conjunctivita și keratita au apărut mai frecvent în cazul pacienților cu dermatită atopică la care s-a administrat dupilumab. Majoritatea pacienților cu conjunctivită sau keratită s-au recuperat sau erau în curs de recuperare pe parcursul perioadei de tratament. La pacienții cu astm bronșic, frecvența conjunctivitei și a keratitei a fost mică și similară între dupilumab și placebo. La pacienții cu RSCcPN, frecvența conjunctivitei a fost mai mare în cazul tratamentului cu dupilumab comparativ cu placebo, deși mai scăzută față de frecvența observată la pacienții cu dermatită atopică. Nu au fost raportate cazuri de keratită în programul de dezvoltare pentru RSCcPN (vezi pct. 4.4).
Eczema herpeticum
În studiile cu monoterapie administrată timp de 16 săptămâni, efectuate la adulți pentru dermatită atopică, apariția eczemei herpeticum a fost raportată la < 1% dintre pacienții din grupurile de tratament cu dupilumab și la < 1% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. În studiul privind tratamentul cu dupilumab + corticosteroizi cu administrare topică, utilizat timp de 52 săptămâni pentru dermatită atopică, efectuat la adulți, apariția eczemei herpeticum a fost raportată la 0,2% dintre pacienții grupurilor de tratament cu dupilumab + corticosteroizi cu administrare topică și la 1,9% dintre pacienții din grupul în care a fost utilizat placebo + corticosteroizi cu administrare topică.
9
Eozinofilie
Pacienții tratați cu dupilumab au prezentat o primă creștere medie a numărului de eozinofile față de valoarea inițială mai amplă comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Numărul de eozinofile a scăzut până aproape de valoarea inițială pe parcursul tratamentului administrat în cadrul studiului și a revenit la valorile inițiale în timpul studiului de extensie, deschis, efectuat pentru evaluarea siguranței în astmul bronșic (TRAVERSE).
Eozinofilia apărută în cursul tratamentului (≥ 5000 celule/μl) a fost raportată la < 2% dintre pacienții tratați cu dupilumab și la < 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).
Infecții
În studiile clinice cu monoterapie administrată timp de 16 săptămâni, pentru dermatită atopică, efectuate la adulți, infecțiile grave au fost raportate la 1,0% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo și la 0,5% dintre pacienții tratați cu dupilumab. În studiul CHRONOS, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la adulți pentru dermatită atopică, infecțiile grave au fost raportate la 0,6% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo și la 0,2% dintre pacienții tratați cu dupilumab.
În datele cumulate privind siguranța, provenite din studiile clinice pentru indicația în astmul bronșic, nu s-a observat nicio creștere a incidenței globale a infecțiilor în cazul administrării dupilumab, comparativ cu placebo. În datele cumulate privind siguranța pentru 24 săptămâni, infecțiile grave au fost raportate la 1,0% dintre pacienții tratați cu dupilumab și la 1,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. În studiul QUEST cu durata de 52 săptămâni, infecțiile grave au fost raportate la 1,3% dintre pacienții tratați cu dupilumab și la 1,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
La nivelul datelor de siguranță totalizate, provenite din studiile clinice privind RSCcPN, nu a fost observată nicio creștere a incidenței globale a infecțiilor în cazul administrării dupilumab, comparativ cu placebo. În studiul SINUS-52 cu durata de 52 săptămâni, infecțiile grave au fost raportate la 1,3% dintre pacienții tratați cu dupilumab și la 1,3 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Imunogenitate
Ca în cazul tuturor proteinelor cu indicații terapeutice, există un potenţial de imunogenitate asociat cu dupilumab.
În general, răspunsurile exprimate ca titru de anticorpi anti-medicament (AAM) nu au fost asociate cu un impact asupra expunerii, siguranței sau eficacității dupilumab.
Aproximativ 5% dintre pacienții cu dermatită atopică, astm bronșic sau RSCcPN cărora li s-a administrat dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni, timp de 52 de săptămâni, au prezentat titruri de AAM anti-dupilumab; aproximativ 2% au prezentat răspunsuri persistente ale AAM și aproximativ 2% au prezentat anticorpi neutralizanți. Rezultate similare au fost observate la copii (vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani) cu dermatită atopică, cărora li s-a administrat dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni sau 300 mg la interval de 4 săptămâni, timp de 16 săptămâni.
Aproximativ 16% dintre pacienții adolescenți cu dermatită atopică, cărora li s-a administrat dupilumab 300 mg sau 200 mg la interval de 2 săptămâni, timp de 16 săptămâni, au dezvoltat anticorpi împotriva dupilumab; aproximativ 3% au prezentat răspunsuri persistente ale AAM, iar aproximativ 5% au prezentat anticorpi neutralizanți.
Aproximativ 9% dintre pacienții cu astm bronșic cărora li s-a administrat dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni, timp de 52 de săptămâni, au dezvoltat anticorpi la dupilumab; aproximativ 4% au prezentat răspunsuri persistente ale AAM și 4% au prezentat anticorpi neutralizanți.
Indiferent de grupa de vârstă sau populația de pacienți, aproximativ 2 până la 4% dintre pacienții din grupurile în care s-a administrat placebo au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-dupilumab; aproximativ 2% au prezentat răspunsuri persistente ale AAM și aproximativ 1% au prezentat anticorpi neutralizanți.
10
Mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat dupilumab în scheme de tratament aprobate au prezentat răspunsuri cu titruri mari de anticorpi anti-medicament asociate cu expunere și eficacitate reduse. În plus, a existat un pacient cu boala serului și un alt pacient cu reacție adversă asemănătoare cu boala serului (< 0,1%) asociate cu titruri mari de anticorpi anti-medicament (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Dermatită atopică
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani
Siguranța dupilumab a fost evaluată într-un studiu efectuat la 250 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă (AD-1526). Profilul de siguranță al dupilumab la acești pacienți, urmărit până în săptămâna 16, a fost similar cu profilul de siguranță din studiile efectuate la adulți cu dermatită atopică.
Astm bronșic
Un total de 107 adolescenți cu vârste cuprinse între 12 ani și 17 ani, cu astm bronșic, au fost înrolați în studiul QUEST cu durata de 52 săptămâni. Profilul de siguranță observat a fost similar cu cel observat la adulți.
Siguranța pe termen lung a dupilumab a fost evaluată la 89 pacienți adolescenți, care au fost înrolați într-un studiu de extensie, deschis, efectuat în astm bronșic moderat până la sever (TRAVERSE). În acest studiu, pacienții au fost monitorizaţi timp de până la 96 săptămâni. Profilul de siguranță al dupilumab în TRAVERSE a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în studiile pivot efectuate pentru astm bronșic, cu durata de până la 52 săptămâni de tratament.
Siguranță pe termen lung
Dermatită atopică
Profilul de siguranță al dupilumab + corticosteroizi cu administrare topică (CHRONOS) la pacienții adulți cu dermatită atopică până în săptămâna 52 a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în săptămâna 16. Siguranța pe termen lung a dupilumab a fost evaluată într-un studiu de extensie deschis, efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 17 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă (AD-1434). Profilul de siguranță al dupilumab la pacienții urmăriți până în săptămâna 52 a fost similar cu profilul de siguranță observat în săptămâna 16 în studiile AD-1526 și AD-1652. Profilul de siguranță pe termen lung al dupilumab observat la copii și adolescenți a fost în concordanță cu cel observat la adulții cu dermatită atopică.
Astm bronșic
Profilul de siguranță al dupilumab în studiul de siguranță pe termen lung, cu durata de 96 săptămâni (TRAVERSE), a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în studiile pivot pentru indicația în astmul bronșic, cu durata de până la 52 săptămâni de tratament.
RSCcPN
Profilul de siguranță al dupilumab administrat la adulții cu CRSwNP până în săptămâna 52 a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în săptămâna 24.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
11
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu este disponibil niciun tratament specific pentru supradozajul cu dupilumab. În cazul supradozajului, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic corespunzător.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente de uz dermatologic, medicamente pentru dermatită, altele decât corticosteroizi, codul ATC: D11AH05
Mecanism de acțiune
Dupilumab este un anticorp monoclonal uman recombinant de tip IgG4 care inhibă semnalizarea celulară a interleukinei-4 și interleukinei-13. Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4Rα/γc), precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factori principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip 2 la om, cum sunt dermatita atopică, astmul bronșic și RSCcPN. Blocarea căii IL-4/IL-13 la pacienții tratați cu dupilumab scade numeroși mediatori ai inflamației de tip 2.
Efecte farmacodinamice
În studiile clinice efectuate pentru dermatită atopică, tratamentul cu dupilumab a fost asociat cu scăderea concentrațiilor biomarkerilor imunologici de tip 2, precum chimiokina timică reglată de activare (TARC/CCL17), IgE serice totale și IgE serice specifice față de alergen, comparativ cu valorile inițiale. La administrarea tratamentului cu dupilumab la adulți și adolescenți cu dermatită atopică, a fost observată o scădere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei (LDH), un biomarker asociat cu activitatea bolii și severitatea dermatitei atopice.
În studiile clinice efectuate pentru astm bronșic, tratamentul cu dupilumab a scăzut semnificativ valorile FeNO și concentrațiile circulante ale eotaxinei-3, IgE totale, IgE alergen specifice, TARC și periostinei, la subiecții cu astm bronșic, comparativ cu placebo. Aceste scăderi ale biomarkerilor inflamatori de tip 2 au fost comparabile pentru schemele de tratament cu 200 mg administrat la interval de 2 săptămâni și 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni. Concentrațiile plasmatice ale acestor markeri s-au situat aproape de supresia maximală după două săptămâni de tratament, cu excepția IgE, care a scăzut mai lent. Aceste efecte s-au menținut pe parcursul tratamentului.
12
Eficacitate și siguranță clinică în dermatita atopică
Adulți cu dermatită atopică
Eficacitatea și siguranța dupilumab administrat în monoterapie și în asociere cu corticosteroizi cu administrare topică au fost evaluate în trei studii pivot randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (SOLO 1, SOLO 2 și CHRONOS) la 2119 pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, care prezintă dermatită atopică moderată până la severă, definită pe baza unui scor IGA ≥ 3 (Investigator’s Global Assessment, Evaluarea Globală a medicului Investigator), a unui scor EASI ≥ 16 (Eczema Area and Severity Index, Indicele de Evaluare a Severității și Ariei Eczemei) și a interesării unei arii minime a suprafeței corporale de ≥ 10%. Pacienții eligibili înrolați în cele trei studii au prezentat un răspuns anterior inadecvat la medicația topică administrată.
În toate cele trei studii, pacienții au utilizat 1) o doză inițială de dupilumab 600 mg (două injecții de 300 mg) în ziua 1, urmată de administrarea dozei de 300 mg la interval de 2 săptămâni; 2) o doză inițială de dupilumab 600 mg (două injecții de 300 mg) în ziua 1, urmată de administrarea dozei de 300 mg la interval de o săptămână sau 3) placebo conform unei scheme similare. În toate studiile, dupilumab a fost administrat injectabil subcutanat. Dacă a fost necesară combaterea simptomelor intolerabile de dermatită atopică, pacienților le-a fost permisă administrarea tratamentului de urgență (care a inclus corticosteroizi cu administrare topică și potență foarte mare sau imunosupresoare sistemice) potrivit deciziei medicului investigator. Pacienții care au beneficiat de tratament de urgență au fost considerați non-responsivi.
Studiul SOLO1 a înrolat 671 pacienți (224 alocați la placebo, 224 alocați la dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni și 223 alocați la dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână), iar durata perioadei de tratament a fost de 16 săptămâni.
Studiul SOLO2 a înrolat 708 pacienți (236 alocați la placebo, 233 alocați la dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni și 239 alocați la dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână), iar durata perioadei de tratament a fost de 16 săptămâni.
Studiul CHRONOS a înrolat 740 pacienți (315 alocați la placebo + corticosteroizi cu administrare topică, 106 alocați la dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și 319 alocați la dupilumab 300 mg la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică), iar durata perioadei de tratament a fost de 52 săptămâni. Pacienții au fost alocați la tratament cu dupilumab sau placebo asociat cu corticosteroizi cu administrare topică conform schemei de tratament standardizat, începând de la momentul inițial. Pacienților le-a fost permisă și utilizarea inhibitorilor de calcineurină cu administrare topică.
Criterii finale de evaluare
În toate cele trei studii pivot, criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost proporția pacienților cu scor 0 sau 1 la evaluarea globală a medicului investigator (IGA) (tegumente „intacte” sau „aproape intacte”) și o scădere cu2 puncte pe o scală IGA de la 0 la 4, precum și proporția pacienților care au prezentat o îmbunătățire de minimum 75% a scorului EASI (EASI-75) de la momentul inițial la săptămâna 16. Alte efecte evaluate au inclus proporția pacienților care au prezentat o îmbunătățire de minimum 50% și de 90% a scorului EASI (EASI-50 și respectiv EASI-90), diminuarea pruritului, cuantificată cu ajutorul Scalei numerice de evaluare a intensității maxime a pruritului, precum și modificarea procentuală a rezultatelor pe Scala de evaluare a severității dermatitei atopice (SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)) de la momentul inițial la săptămâna 16. Criteriile finale secundare suplimentare de evaluare au inclus valoarea medie a modificării, de la momentul inițial la săptămâna 16, a scorurilor pentru Evaluarea eczemei din perspectiva pacientului (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), Indicele dermatologic al calității vieții (Dermatology Life Quality Index, DLQI) și Scala de evaluare a depresiei și anxietății în mediul spitalicesc (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). În studiul CHRONOS, eficacitatea a fost evaluată și în săptămâna 52.
13
Caracteristici inițiale
În toate grupele de tratament din studiile cu monoterapie (SOLO 1 și SOLO 2), vârsta medie a fost de 38,3 ani, greutatea corporală medie a fost de 76,9 kg, au fost înrolați pacienți de sex feminin în proporție de 42,1%, pacienți caucazieni în proporție de 68,1%, pacienți asiatici 21,8% și pacienți de rasă neagră în proporție de 6,8%. În aceste studii, 51,6% dintre pacienți au prezentat un scor IGA 3 la momentul inițial (dermatită atopică forma moderată), 48,3% dintre pacienți au prezentat un scor IGA 4 la momentul inițial (dermatită atopică forma severă) și 32,4% dintre pacienți au utilizat un tratament anterior cu imunosupresoare sistemice. Valoarea medie a scorului EASI inițial a fost de 33,0, valoarea inițială a scorului mediu săptămânal pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului a fost de 7,4, valoarea medie a scorului SCORAD inițial a fost de 67,8, valoarea medie a scorului POEM inițial a fost de 20,5, valoarea medie a scorului DLQI inițial a fost de 15,0, iar valoarea medie a scorului HADS total la momentul inițial a fost de 13,3. În studiul privind tratamentul asociat cu corticosteroid cu administrare topică (CHRONOS), în toate grupele de tratament, vârsta medie a fost de 37,1 ani, greutatea corporală medie a fost de 74,5 kg, au fost înrolați pacienți de sex feminin în proporție de 39,7%, pacienți caucazieni în proporție de 66,2%, pacienți asiatici 27,2% și pacienți de rasă neagră în proporție de 4,6%. În acest studiu, 53,1% dintre pacienți au prezentat un scor IGA 3 la momentul inițial și 46,9% dintre pacienți au prezentat un scor IGA 4 la momentul inițial, iar 33,6% dintre pacienți au utilizat un tratament anterior cu imunosupresoare sistemice. Valoarea medie a scorului EASI inițial a fost de 32,5, valoarea inițială a scorului mediu săptămânal pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului a fost de 7,3, valoarea medie a scorului SCORAD inițial a fost de 66,4, valoarea medie a scorului POEM inițial a fost de 20,1, valoarea medie a scorului DLQI inițial a fost de 14,5, iar valoarea medie a scorului HADS total la momentul inițial a fost de 12,7.
Răspuns clinic
Studiile cu monoterapie administrată timp de 16 săptămâni (SOLO 1 și SOLO 2)
În studiile SOLO 1 și SOLO 2, de la momentul inițial la săptămâna 16, o proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la tratamentul cu dupilumab au obținut un răspuns 0 sau 1 conform evaluării globale a medicului investigator, un scor EASI-75 și/sau o îmbunătățire cu > 4 puncte a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, comparativ cu placebo (vezi tabelul 4).
O proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la tratamentul cu dupilumab au obținut o îmbunătățire rapidă a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, comparativ cu placebo (definită ca îmbunătățirea cu ≥ 4 puncte încă din săptămâna 2, p < 0,01), iar proporția pacienților care prezintă răspuns la tratament, potrivit scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, a continuat să crească pe parcursul perioadei de tratament. Îmbunătățirea scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului a apărut simultan cu îmbunătățirea semnelor obiective ale dermatitei atopice.
Figura 1 și Figura 2 prezintă modificarea medie, exprimată procentual, de la momentul inițial la săptămâna 16 a scorului EASI și, respectiv, a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului.
14
Tabelul 4: Rezultatele obținute în săptămâna 16 privind eficacitatea dupilumab administrat în monoterapie (FAS) SOLO 1 (FAS)a SOLO 2 (FAS)a Placebo Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână Placebo Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână
Pacienți randomizați
224
224
223
236
233
239
IGA 0 sau 1b, % responsivic
10,3%
37,9%e
37,2%e
8,5%
36,1%e
36,4%e
EASI-50, % responsivic
24,6%
68,8%e
61,0%e
22,0%
65,2%e
61,1%e
EASI-75, % responsivic
14,7%
51,3%e
52,5%e
11,9%
44,2%e
48,1%e
EASI-90, % responsivic
7,6%
35,7%e
33,2%e
7,2%
30,0%e
30,5%e
Modificarea medie % LS a EASI față de momentul inițial (+/-ES)
-37,6%
(3,28)
-72,3%e
(2,63)
-72,0%e (2,56)
-30,9% (2,97)
-67,1%e
(2,52)
-69,1%e (2,49)
Modificarea medie % LS a SCORAD față de momentul inițial (+/-ES)
-29,0% (3,21)
-57,7%e
(2,11)
-57,0%e
(2,11)
-19,7%
(2,52)
-51,1%e
(2,02)
-53,5%e
(2,03)
Modificarea medie % LS a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului față de momentul inițial (+/-ES)
-26,1% (3,02)
-51,0%e
(2,50)
-48,9%e
(2,60)
-15,4%
(2,98)
-44,3%e
(2,28)
-48,3%e
(2,35)
Număr de pacienți cu scor > 4 pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului
212
213
201
221
225
228
Scala numerică de evaluare a intensității pruritului (îmbunătățire > 4 puncte), % responsivic, d
12,3%
40,8%e
40,3%e
9,5%
36,0 %e
39,0%e
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate; ES= eroare standard
a Setul complet de date pentru analiza populațională (Full Analysis Set, FAS) include toți pacienții randomizați.
b Responsiv a fost definit ca un pacient cu scor 0 sau 1 conform evaluării globale a medicului investigator (tegument „intact” sau „aproape intact”) în condițiile unei scăderi cu > 2 puncte pe scala 0-4 conform evaluării globale a medicului investigator.
c Pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
d O proporție semnificativ mai mare de pacienți aflați în tratament cu dupilumab au prezentat o îmbunătățire cu ≥ 4 puncte a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului comparativ cu placebo în săptămâna 2 (p < 0,01).
e valoare p < 0,0001
15
Figura 1: Modificare medie procentuală a scorului EASI, față de momentul inițial, în studiile SOLO 1a și SOLO 2a (FAS)b
SOLO 1 SOLO 2
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate
a În cadrul analizelor primare ale datelor privind criteriile finale de evaluare a eficacității, pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
Figura 2: Modificare medie procentuală a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, față de momentul inițial, în studiile SOLO 1a și SOLO 2a (FAS)b
SOLO 1 SOLO 2
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate
a În cadrul analizelor primare ale datelor privind criteriile finale de evaluare a eficacității, pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
Efectele tratamentului în subgrupele din studiile SOLO 1 și SOLO 2 (greutate corporală, vârstă, sex, rasă și tratament de fond, inclusiv imunosupresoare) au fost concordante cu rezultatele obținute la nivelul populației generale incluse în studiu.
(N=224)
(N=224)
(N=224)
16
Studiul cu tratament asociat cu corticosteroid cu administrare topică utilizat timp de 52 săptămâni (CHRONOS)
În studiul CHRONOS, de la momentul inițial la săptămâna 16 și la săptămâna 52, o proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică au obținut un răspuns 0 sau 1 conform evaluării globale a medicului investigator, un scor EASI-75 și/sau o îmbunătățire cu > 4 puncte a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică (vezi tabelul 5).
O proporție semnificativ mai mare de pacienți randomizați la tratamentul cu dupilumab + corticosteroizi cu administrare topică a obținut o îmbunătățire rapidă a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică (definită ca îmbunătățirea cu ≥ 4 puncte încă din săptămâna 2, p < 0,05), iar proporția pacienților care au răspuns la tratament, potrivit scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, a continuat să crească pe parcursul perioadei de tratament. Îmbunătățirea scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului a apărut simultan cu îmbunătățirea semnelor obiective ale dermatitei atopice.
Figura 3 și Figura 4 prezintă valoarea medie a modificării procentuale a scorului EASI și, respectiv, a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului, de la momentul inițial la săptămâna 52 în studiul CHRONOS.
17
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea dupilumab asociat cu corticosteroizi cu administrare topicăa obținute în săptămâna 16 și săptămâna 52 a studiului CHRONOS
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate; ES = eroare standard
a Toți pacienții au urmat tratament de fond cu corticosteroid cu administrare topică și le-a fost permisă utilizarea inhibitorilor de calcineurină cu administrare topică.
b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați. FAS din săptămâna 52 include toți pacienții randomizați cu minimum un an înainte de data limită a analizei primare a datelor.
c Responsiv a fost definit ca un pacient cu scor 0 sau 1 conform evaluării globale a medicului investigator (tegument „intact” sau „aproape intact”) în condițiile unei scăderi cu > 2 puncte pe scala IGA 0-4 conform evaluării globale a medicului investigator.
d Pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
e O proporție semnificativ mai mare de pacienți aflați în tratament cu dupilumab au prezentat o îmbunătățire cu ≥ 4 puncte a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului comparativ cu placebo în săptămâna 2 (p < 0,05).
f Valoare p < 0,0001
g Valoare p = 0,0015
h Valoare p = 0,0003
i Valoare p = 0,0005
Săptămâna 16 (FAS)b Săptămâna 52 (FAS săptămâna 52)b Placebo + corticosteroizi cu administrare topică (TCS) Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + TCS Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână + TCS Placebo + TCS Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + TCS Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână + TCS
Pacienți randomizați
315
106
319
264
89
270
IGA 0 sau 1c, % responsivid
12,4%
38,7%f
39,2%f
12,5%
36,0%f
40,0%f
EASI-50, % responsivid
37,5%
80,2%f
78,1%f
29,9%
78,7%f
70,0%f
EASI-75, % responsivid
23,2%
68,9%f
63,9%f
21,6%
65,2%f
64,1%f
EASI-90, % responsivid
11,1%
39,6%f
43,3%f
15,5%
50,6%f
50,7%f
Modificarea medie % LS a EASI față de momentul inițial (+/-ES)
-48,4% (3,82)
-80,5%f (6,34)
-81,5%f (5,78)
-60,9% (4,29)
-84,9%g (6,73)
-87,8%h (6,19)
Modificarea medie % LS a SCORAD față de momentul inițial (+/-ES)
-36,2%
(1,66)
-63,9%f
(2,52)
-65,9%f
(1,49)
-47,3%
(2,18)
-69,7%f
(3,06)
-70,4%f
(1,72)
Modificarea medie % LS a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului față de momentul inițial (+/- ES)
-30,3%
(2,36)
-56,6%f
(3,95)
-57,1%f
(2,11)
-31,7%
(3,95)
-57,0%i
(6,17)
-56,5%f
(3,26)
Număr de pacienți cu scor > 4 pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului
299
102
295
249
86
249
Scala numerică de evaluare a intensității pruritului (îmbunătățire > 4 puncte), % responsivid, e
19,7%
58,8%f
50,8%f
12,9%
51,2%f
39,0%f
18
Figura 3: Valoarea medie a modificării exprimate procentual a scorului EASI față de momentul inițial în studiul CHRONOSa (setul complet de date pentru analiza populațională din săptămâna 52)b
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate
a În cadrul analizelor primare ale datelor privind criteriile finale de evaluare a eficacității, pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) din săptămâna 52 include toți pacienții randomizați cu minimum un an înainte de data limită a analizei primare a datelor.
Figura 4: Valoarea medie a modificării exprimate procentual, față de momentul inițial, a scorului pe Scala de evaluare a intensității pruritului în studiul CHRONOSa (Setul complet de date pentru analiza populațională din săptămâna 52)b
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate
a În cadrul analizelor primare ale datelor privind criteriile finale de evaluare a eficacității, pacienții care au beneficiat de tratament de urgență sau la care datele sunt incomplete au fost considerați non-responsivi.
b FAS din săptămâna 52 include toți pacienții randomizați cu minimum un an înainte de data limită a analizei primare a datelor.
Efectele tratamentului în subgrupele din studiul CHRONOS (greutate corporală, vârstă, sex, rasă și tratament de fond, inclusiv imunosupresoare) au fost concordante cu rezultatele obținute la nivelul populației generale incluse în studiu.
CHRONOSO
CHRONOSO
19
Răspunsul clinic la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu ciclosporină sau care prezintă intoleranță la ciclosporină sau în cazul cărora tratamentul cu ciclosporină nu este recomandat (studiul CAFE)
Studiul CAFE a evaluat eficacitatea tratamentului cu dupilumab administrat în asociere cu corticosteroizi cu administrare topică în comparație cu placebo pe parcursul unei perioade de tratament cu durata de 16 săptămâni, la pacienți adulți cu dermatită atopică care nu sunt controlați în mod adecvat cu ciclosporină administrată oral sau care prezintă intoleranță la ciclosporină administrată oral sau în cazul cărora acest tratament este contraindicat în prezent sau nu este recomandabil din punct de vedere medical.
Au fost înrolați în total 325 pacienți, dintre care 210 pacienți au fost expuși anterior la ciclosporină și 115 pacienți nu au fost niciodată expuși la ciclosporină, întrucât tratamentul cu ciclosporină a fost considerat nerecomandabil din punct de vedere medical. Vârsta medie a fost de 38,4 ani, au fost înrolați pacienți de sex feminin în proporție de 38,8%, valoarea medie a scorului EASI la momentul inițial a fost 33,1, valoarea medie a ariei suprafeței corporale a fost de 55,7, valoarea medie săptămânală a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului la momentul inițial a fost de 6,4, valoarea medie a scorului SCORAD la momentul inițial a fost de 67,2, iar valoarea medie a DLQI la momentul inițial a fost de 13,8.
Criteriul final principal de evaluare a fost proporția pacienților cu scor EASI-75 în săptămâna 16.
Criteriile finale principale și secundare de evaluare pentru studiul CAFE în săptămâna 16 sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 6: Rezultatele criteriilor finale principale și secundare de evaluare în studiul CAFÉ
Placebo + corticosteroizi cu administrare topică
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică
Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică
Pacienți randomizați
108
107
110
EASI-75, % responsivi
29,6%
62,6%
59,1%
Modificarea medie % LS a EASI față de momentul inițial (+/-ES)
-46,6
(2,76)
-79,8
(2,59)
-78,2
(2,55)
Modificarea medie % LS a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului față de momentul inițial (+/- ES)
-25,4%
(3,39)
-53,9%
(3,14)
-51,7%
(3,09)
Modificarea medie % LS a SCORAD față de momentul inițial (+/- ES)
-29,5%
(2,55)
-62,4%
(2,48)
-58,3%
(2,45)
Modificarea medie LS a scorului DLQI față de momentul inițial (ES)
-4,5
(0,49)
-9,5
(0,46)
-8,8
(0,45)
(toate valorile p < 0,0001)
În subgrupul de pacienți din studiul CHRONOS cu durata de 52 săptămâni, comparabili cu populația studiului CAFE, în săptămâna 16, 69,6% dintre pacienții tratați cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni au obținut scorul EASI-75, comparativ cu 18,0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo, iar în săptămâna 52, o proporție de 52,4 % dintre pacienții tratați cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni au obținut scorul EASI-75, comparativ cu 18,6% dintre pacienții grupului la care s-a administrat placebo. În acest subgrup, modificarea exprimată procentual a
20
scorului pe Scala de evaluare a intensității pruritului față de valoarea inițială a fost de -51,4% față de 30,2% în săptămâna 16 și de -54,8% față de -30,9% în săptămâna 52, pentru grupul de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni și, respectiv, pentru grupul cu administrare de placebo.
Stabilitatea și durabilitatea răspunsului (studiul SOLO CONTINUE)
Pentru a evalua stabilitatea și durabilitatea răspunsului, subiecții tratați cu dupilumab timp de 16 săptămâni în studiile SOLO 1 și SOLO 2, care au obținut un scor 0 sau 1 la Evaluarea globală a medicului investigator sau un scor EASI-75 au fost re-randomizați în studiul SOLO CONTINUE pentru o perioadă suplimentară de tratament cu dupilumab sau administrare de placebo, cu durata de 36 săptămâni, totalizând astfel o perioadă de tratament cu durata de 52 săptămâni. Criteriile finale de evaluare au fost cuantificate în săptămâna 51 sau în săptămâna 52.
Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost diferența dintre valoarea inițială (săptămâna 0) și valoarea din săptămâna 36 a modificării, exprimate procentual, a scorului EASI din studiile SOLO 1 și SOLO 2 și proporția de pacienți cu scor EASI-75 în săptămâna 36, dintre pacienții cu scor EASI-75 la momentul inițial.
Pacienții care au continuat tratamentul cu aceeași schemă administrată în studiile SOLO 1 și SOLO 2 (300 mg la interval de 2 săptămâni sau 300 mg la interval de o săptămână) au demonstrat efectul optim în privința stabilității răspunsului clinic, în timp ce eficacitatea obținută cu alte scheme de tratament s-a diminuat, într-un mod dependent de doză.
Criteriile finale principale și secundare de evaluare pentru studiul SOLO CONTINUE la 52 de săptămâni sunt prezentate în tabelul 7.
21
Tabelul 7: Rezultatele criteriilor finale principale și secundare de evaluare în studiul SOLO CONTINUE
Placebo
Dupilumab 300 mg
N=83
La interval de 8 săptămâni N=84
La interval de 4 săptămâni N=86
La interval de 2 săptămâni/ la interval de o săptămână N=169
Criterii finale principale de evaluare coroborate
Modificarea medie LS (ES) de la momentul inițial la săptămâna 36 a scorului EASI, exprimată procentual, față de valoarea inițială din studiul precursor
21,7 (3,13)
6,8*** (2,43)
3,8*** (2,28)
0,1*** (1,74)
Proporția pacienților cu EASI-75 în săptămâna 36 dintre pacienții cu EASI-75 la momentul inițial, n (%)
24/79 (30,4%)
45/82* (54,9%)
49/84** (58,3%)
116/162*** (71,6%)
Criterii finale secundare cheie de evaluare
Proporția pacienților din subgrupul pacienților cu IGA (0,1) la momentul inițial, al căror răspuns IGA în săptămâna 36 a fost stabil în intervalul de 1 punct, n (%)
18/63 (28,6)
32/64† (50,0)
41/66** (62,1)
89/126*** (70,6)
Proporția pacienților din subgrupul pacienților cu IGA (0,1) la momentul inițial, care au prezentat IGA (0,1) în săptămâna 36, n (%)
9/63 (14,3)
21/64† (32,8)
29/66** (43,9)
68/126*** (54,0)
Proporția pacienților al căror scor pe Scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului a crescut cu ≥ 3 puncte de la momentul inițial la săptămâna 35 în subgrupul de pacienți cu scor ≤ 7 pe Scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului la momentul inițial, n (%)
56/80 (70,0)
45/81 (55,6)
41/83† (49,4)
57/168*** (33,9)
†P< 0,05; *P< 0,01; **P< 0,001; ***P≤ 0,0001
În studiul SOLO CONTINUE, a fost observată o tendință de creștere a pozitivității anticorpilor anti-medicament apăruți la administrarea tratamentului odată cu creșterea intervalelor dintre administrările dozelor. Anticorpi anti-medicament apăruți la tratament: la interval de o săptămână: 1,2%; la interval de 2 săptămâni: 4,3%; la interval de 4 săptămâni: 6,0%; la interval de 8 săptămâni: 11,7%. Titrurile de anticorpi anti-medicament care persistă mai mult de 12 săptămâni: la interval de o săptămână: 0,0%; la interval de 2 săptămâni: 1,4%; la interval de 4 săptămâni: 0,0%; la interval de 8 săptămâni: 2,6%.
Calitatea vieții/Rezultatele raportate de pacienți cu dermatită atopică
În ambele studii cu monoterapie (SOLO 1 și SOLO 2), atât dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni, cât și dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână au ameliorat semnificativ simptomele raportate de pacienți și impactul dermatitei atopice asupra somnului și calității vieții corelate cu starea de sănătate, cuantificate cu scorurile totale POEM și respectiv DLQI, la 16 săptămâni comparativ cu placebo. O proporție semnificativ mai mare de pacienți din grupurile de tratament cu dupilumab a prezentat scăderi clinic relevante ale scorurilor totale POEM și DLQI (fiecare definită ca îmbunătățirea cu ≥ 4 puncte) de la momentul inițial și până în săptămâna 16, comparativ cu grupul placebo. În plus, simptomele de anxietate și depresie, cuantificate cu ajutorul scorului total HADS, au fost semnificativ diminuate la 16 săptămâni în grupurile de tratament cu dupilumab, comparativ cu placebo. Într-un subgrup de pacienți cu scoruri ≥ 8 pe subscala HADS a anxietății sau a depresiei la momentul inițial (valoarea limită pentru anxietate sau depresie), o
22
proporție mai mare de pacienți din grupele de tratament cu dupilumab au obținut scoruri <8 pe subscalele HADS de anxietate și depresie în săptămâna 16, comparativ cu placebo (vezi tabelul 8).
Tabelul 8: Rezultate suplimentare privind criteriile finale secundare de evaluare a dupilumab administrat în monoterapie, la săptămâna 16 Monoterapie SOLO 1, în săptămâna 16 SOLO 2, în săptămâna 16
Placebo
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
Dupilumab
300 mg la interval de o săptămână
Placebo
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
Dupilumab
300 mg la interval de o săptămână
Pacienți randomizați
224
224
223
236
233
239
Modificarea medie % LS a scorului DLQI față de momentul inițial (ES)
-5,3
(0,50)
-9,3a
(0,40)
-9,0a
(0,40)
-3,6
(0,50)
-9,3a
(0,38)
-9,5a
(0,39)
Modificarea medie % LS a scorului POEM față de momentul inițial (ES)
-5,1
(0,67)
-11,6a
(0,49)
-11,0a
(0,50)
-3,3
(0,55)
-10,2a
(0,49)
-11,3a
(0,52)
Modificarea medie % LS a scorului HADS față de momentul inițial (ES)
-3,0
(0,65)
-5,2b
(0,54)
-5,2b
(0,51)
-0,8
(0,44)
-5,1a
(0,39)
-5,8a
(0,38)
Număr de pacienți cu scor DLQI ≥ 4 la momentul inițial
213
209
209
225
223
234
Scor DLQI
(îmbunătățire cu ≥ 4 puncte), % responsivi
30,5%
64,1%a
58,4%a
27,6%
73,1%a
62,0%a
Număr de pacienți cu scor POEM ≥ 4 la momentul inițial
223
222
222
234
233
239
Scor POEM
(îmbunătățire cu ≥ 4 puncte), % responsivi
26,9%
67,6%a
63,1%a
24,4%
71,7%a
64,0%a
Număr de pacienți cu scoruri ≥ 8 pe subscala HADS-anxietate sau HADS-depresie la momentul inițial
97
100
102
115
129
136
Pacienți care obțin un scor < 8 pe subscala HADS-anxietate și HADS-depresie, %
12,4%
41,0%a
36,3%b
6,1%
39,5%a
41,2%a
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate; ES = eroare standard
a valoare p < 0,0001
b valoare p < 0,001
În studiul cu tratament asociat cu corticosteroid cu administrare topică (CHRONOS), dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică au ameliorat simptomele raportate de pacienți și impactul dermatitei atopice asupra somnului și calității vieții corelate cu starea de sănătate, cuantificate cu scorurile totale POEM și respectiv DLQI, la 52 de
23
săptămâni, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică. O proporție mai mare de pacienți din grupele de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică au prezentat scăderi clinic relevante ale scorurilor totale POEM și DLQI (fiecare scădere definită ca îmbunătățirea cu ≥ 4 puncte) de la momentul inițial la săptămâna 52, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică. În plus, dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică au determinat diminuarea anxietății și a depresiei cuantificate cu scorul total HADS la 52 săptămâni, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică. În cadrul unei analize post-hoc a unui subgroup de pacienți cu scoruri ≥ 8 pe subscala HADS-anxietate sau HADS-depresie la momentul inițial (valoarea limită pentru anxietate sau depresie), o proporție mai mare de pacienți din grupurile de tratament cu dupilumab 300 mg administrat la interval de 2 săptămâni + corticosteroizi cu administrare topică și dupilumab 300 mg administrat la interval de o săptămână + corticosteroizi cu administrare topică au obținut scoruri < 8 pe subscala HADS-anxietate și HADS-depresie în săptămâna 52, comparativ cu placebo + corticosteroizi cu administrare topică (vezi tabelul 9).
24
Tabelul 9: Alte rezultate privind criteriile finale secundare de evaluare a tratamentului cu dupilumab asociat cu corticosteroizi cu administrare topică (TCS) în săptămânile 16 și 52 din studiul CHRONOS Utilizare a corticosteroizilor cu administrare topică în asociere CHRONOS, în săptămâna 16 CHRONOS, în săptămâna 52
Placebo
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + TCS
Dupilumab 300 mg la interval de o săptămână + TCS
Placebo
+TCS
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni + TCS
Dupilumab
300 mg la interval de o săptămână + TCS
Pacienți randomizați
315
106
319
264
89
270
Modificarea medie % LS a scorului DLQI față de momentul inițial (ES)
-5,8
(0,34)
-10,0a
(0,50)
-10,7a
(0,31)
-7,2
(0,40)
-11,4a
(0,57)
-11,1a
(0,36)
Modificarea medie % LS a scorului POEM față de momentul inițial (ES)
-5,3
(0,41)
-12,7a
(0,64)
-12,9a
(0,37)
-7,0
(0,57)
-14,2a
(0,78)
-13,2a
(0,45)
Modificarea medie % LS a scorului HADS față de momentul inițial (ES)
-4,0
(0,37)
-4,9
(0,58)
-5,4c
(0,35)
-3,8
(0,47)
-5,5c
(0,71)
-5,9b
(0,42)
Număr de pacienți cu scorul DLQI ≥ 4 la momentul inițial
300
100
311
254
85
264
Scorul DLQI
(îmbunătățire cu ≥ 4 puncte), % responsivi
43,0%
81,0%a
74,3%a
30,3%
80,0%a
63,3%a
Număr de pacienți cu scorul POEM ≥ 4 la momentul inițial
312
106
318
261
89
269
Scorul POEM
(îmbunătățire ≥ 4 puncte), % responsivi
36,9%
77,4%a
77,4%a
26,1%
76,4%a
64,7%a
Număr de pacienți cu un scor ≥ 8 pe subscala HADS-anxietate sau HADS-depresie la momentul inițial
148
59
154
133
53
138
Pacienți care obțin un scor < 8 pe subscala HADS-anxietate și HADS-depresie, %
26,4%
47,5%c
47,4%b
18,0%
43,4%b
44,9%a
LS = ajustare prin metoda celor mai mici pătrate; ES = eroare standard
a valoare p < 0,0001
b valoare p < 0,001
c valoare p < 0,05
Adolescenți cu dermatită atopică (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani)
Eficacitatea și siguranța dupilumab administrat în monoterapie la pacienți adolescenți au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (AD-1526) la 251 pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, având dermatită atopică moderată până la severă, definită pe baza unui scor IGA ≥ 3 (Investigator’s Global Assessment, scor de Evaluare globală a medicului Investigator) din perspectiva evaluării globale a leziunilor de dermatită atopică, pe o scală de severitate de la 0 la 4, a unui scor EASI ≥ 16 (Eczema Area and Severity Index, Indicele de Evaluare a Severității și Ariei Eczemei) pe o scală de la 0 la 72 și a interesării minime a ariei suprafeței corporale (BSA), de ≥ 10%. Pacienții eligibili înrolați în acest studiu au avut anterior un răspuns inadecvat la medicația cu administrare topică.
25
Pacienții au primit 1) o doză inițială de 400 mg dupilumab (două injecții de 200 mg) în ziua 1, urmată de administrarea a 200 mg o dată la interval de 2 săptămâni pentru pacienții cu greutate inițială sub 60 kg sau o doză inițială de 600 mg dupilumab (două injecții de 300 mg) în ziua 1, urmată de administrarea a 300 mg la pacienții cu greutate inițială ≥ 60 kg; 2) o doză inițială de 600 mg dupilumab (două injecții de 300 mg) în ziua 1, urmată de administrarea a 300 mg la interval de 4 săptămâni, indiferent de greutatea corporală inițială sau 3) placebo administrat conform unei scheme similare. Dupilumab a fost administrat prin injectare subcutanată (s.c.). Dacă este necesar pentru a controla simptomele intolerabile, pacienților li s-a permis administrarea tratamentului de salvare, la latitudinea medicului investigator. Pacienții cărora li s-a admnistrat tratament de salvare au fost considerați non-responsivi.
În cadrul acestui studiu, vârsta medie a fost 14,5 ani, valoarea mediană a greutății corporale a fost 59,4 kg, 41,0% dintre pacienți au fost de sex feminin, 62,5% au fost caucazieni, 15,1% asiatici și 12,0% de rasă neagră. La momentul inițial, 46,2% dintre pacienți au avut un scor IGA inițial de 3 (dermatită atopică moderată), 53,8% dintre pacienți au avut un scor IGA inițial de 4 (dermatită atopică severă), valoarea medie a interesării ariei suprafeței corporale a fost 56,5%, iar 42,4% dintre pacienți beneficiaseră anterior de imunosupresoare sistemice. De asemenea, la momentul inițial, valoarea medie a scorului EASI (Eczema Area and Severity Index, Indicele de Evaluare a Severității și Ariei Eczemei) a fost 35,5, valoarea inițială medie a Scalei numerice de evaluare a intensității pruritului a fost de 7,6, valoarea inițială medie a scorului pe Scala de evaluare a severității dermatitei atopice (SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)) a fost 70,3, valoarea inițială medie a scorului pentru Evaluarea eczemei din perspectiva pacientului (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) a fost 21,0, iar valoarea inițială medie a Indicelui dermatologic al calității vieții la copii (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) a fost 13,6. În total, 92,0% dintre pacienți au prezentat minimum o comorbiditate alergică: 65,6% au prezentat rinită alergică, 53,6% au prezentat astm bronșic și 60,8% au prezentat alergii alimentare.
Criteriul final principal de evaluare coroborat a fost proporția pacienților cu IGA 0 sau 1 (tegumente „intacte‟ sau „aproape intacte‟), o îmbunătățire cu minimum 2 puncte și proporția pacienților cu EASI-75 (îmbunătățirea cu minimum 75% a EASI), de la momentul iniţial și până la săptămâna 16. Alte rezultate evaluate includ numărul de subiecți exprimat procentual cu EASI-50 sau EASI-90 (îmbunătățire cu minimum 50% sau respectiv 90% a EASI față de valoarea inițială), diminuarea pruritului, cuantificată pe baza Scalei numerice de evaluare a intensității maxime a pruritului (NRS) și modificarea exprimată procentual a scalei SCORAD, de la momentul iniţial și până la săptămâna 16. Alte criterii finale secundare de evaluare au inclus modificarea medie a scorurilor POEM și CDLQI, de la momentul iniţial și până la săptămâna 16.
Răspuns clinic
Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16 pentru studiul referitor la dermatita atopică la adolescenți sunt prezentate în tabelul 10.
26
Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea dupilumab în studiul referitor la adolescenți cu dermatită atopică în săptămâna 16 (Full Analysis Set (FAS), Setul complet de date pentru analiza populațională) AD-1526(FAS)a Placebo Dupilumab 200 mg (< 60 kg) și 300 mg (≥ 60 kg) la interval de 2 săptămâni
Pacienți randomizați
85a
82a
IGA 0 sau 1b, % responsivic
2,4%
24,4%
EASI-50, % responsivic
12,9%
61,0%
EASI-75, % responsivic
8,2%
41,5%
EASI-90, % responsivic
2,4%
23,2%
EASI, valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-23,6%
(5,49)
-65,9%
(3,99)
SCORAD, valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-17,6%
(3,76)
-51,6%
(3,23)
Scala numerică de evaluare a intensității pruritului (NRS), valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/- ES)
-19,0%
(4,09)
-47,9%
(3,43)
Scala numerică de evaluare a intensității pruritului NRS (îmbunătățire > 4 puncte), % responsivic
4,8%
36,6%
Aria suprafeței corporale interesată (BSA), valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-11,7%
(2,72)
-30,1%
(2,34)
CDLQI, valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-5,1
(0,62)
-8,5
(0,50)
CDLQI, (îmbunătățire ≥ 6 puncte), % responsivi
19,7%
60,6%
POEM, valoare medie a modificării exprimată % față de valoarea inițială, ajustată prin metoda celor mai mici pătrate (+/- ES)
-3,8
(0,96)
-10,1
(0,76)
POEM, (îmbunătățire ≥ 6 puncte), % responsivi
9,5%
63,4%
a Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
b Responsiv a fost definit ca subiect cu scor IGA 0 sau 1 (tegumente „intacte” sau „aproape intacte”), însoțit de o scădere a scorului de ≥ 2 puncte pe scala IGA 0-4.
c Pacienți cărora li s-a administrat tratament de salvare sau la care datele au fost incomplete au fost considerați non-responsivi (58,8% și 20,7% în brațele de studiu cu dupilumab și respectiv placebo).
Toate valorile p < 0,0001
Pacienții randomizați la placebo au necesitat un tratament de salvare (corticosteroizi topici, corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare sistemice nesteroidiene) în proporție mai mare comparativ cu grupul de pacienți cărora li s-a administrat dupilumab (58,8% și respectiv 20,7%).
Pacienții randomizați la administrarea dupilumab au obținut o îmbunătățire rapidă a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului în proporție semnificativ mai mare comparativ cu placebo (definită ca o îmbunătățire cu > 4 puncte încă din săptămâna 4, valoare nominală a p < 0,001), iar proporția pacienților care au răspuns la tratament potrivit Scalei numerice de evaluare a intensității pruritului NRS a continuat să crească pe parcursul perioadei de tratament (vezi figura 5). Îmbunătățirea scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului NRS s-a manifestat în legătură cu ameliorarea semnelor obiective ale dermatitei atopice.
27
Figura 5: Proporția de pacienți adolescenți cu o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorului pe Scala numerică de evaluare a intensității pruritului (NRS) în studiul AD-1526a (Set complet de date pentru analiza populațională)b
a În analizele primare ale criteriilor finale de evaluare a eficacității, subiecții cărora li s-a administrat tratament de salvare sau la care datele au fost incomplete au fost considerați non-responsivi. b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
În grupul de tratament cu dupilumab s-au îmbunătățit semnificativ simptomele raportate de pacienți, impactul dermatitei atopice asupra somnului și calității vieții corelate cu starea de sănătate, cuantificate pe baza scorurilor POEM, SCORAD și CDLQI la 16 săptămâni, comparativ cu placebo.
Eficacitatea dupilumab pe termen lung la pacienți adolescenți cu dermatită atopică moderată până la severă, care au participat la studiile clinice anterioare cu dupilumab, a fost evaluată în cadrul studiului extins deschis (AD-1434). Datele privind eficacitatea din acest studiu sugerează că beneficiul clinic asigurat în săptămâna 16 a fost constant până în săptămâna 52.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani)
Eficacitatea și siguranța dupilumab administrat în asociere cu corticosteroizi cu administrare topică (TCS) la copii a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (AD-1652), efectuat la 367 subiecți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, având dermatită atopică definită pe baza unui scor IGA de 4 (scala de la 0 la 4), a unui scor EASI ≥ 21 (scala de la 0 la 72) și o afectare minimă a ariei suprafeței corporale de ≥ 15%. Pacienții eligibili înrolați în acest studiu au prezentat un răspuns anterior necorespunzător la medicamente cu administrare topică. Înrolarea a fost stratificată în funcție de greutatea corporală la momentul inițial (< 30 kg; ≥ 30 kg).
Pacienților din grupul de tratament cu dupilumab la interval de 2 săptămâni + TCS, având greutatea corporală < 30 kg la momentul inițial, li s-a administrat o doză inițială de 200 mg în Ziua 1, urmată de 100 mg la interval de 2 săptămâni începând cu săptămâna 2 și până în săptămâna 14, iar pacienților cu greutatea corporală ≥ 30 kg la momentul inițial li s-a administrat o doză inițială de 400 mg în Ziua 1, urmată de 200 mg la interval de 2 săptămâni începând cu săptămâna 2 și până în săptămâna 14. Pacienților din grupul cu dupilumab la interval de 4 săptămâni + TCS li s-a administrat o doză inițială de 600 mg în Ziua 1, urmată de 300 mg la interval de 4 săptămâni începând cu săptămâna 4 și până în săptămâna 12, indiferent de greutatea corporală. A fost permisă administrarea tratamentului de salvare pacienților, la latitudinea investigatorului. Pacienții cărora li s-a administrat tratament de salvare au fost considerați non-responsivi.
28
În acest studiu, vârsta medie a fost 8,5 ani, greutatea corporală mediană a fost 29,8 kg, 50,1% dintre pacienți au fost de sex feminin, 69,2% au fost caucazieni, 16,9% au fost de rasă neagră și 7,6% asiatici. La momentul inițial, valoarea medie a ariei suprafeței corporale interesată a fost de 57,6%, iar 16,9% au beneficiat de tratament anterior cu imunosupresoare sistemice nesteroidiene. De asemenea, la momentul inițial, scorul mediu EASI a fost 37,9, iar media săptămânală a scorului zilnic pentru pruritul cel mai pronunțat a fost 7,8 pe o scală de la 0 la 10, valoarea medie a scorului SCORAD la momentul inițial a fost 73,6, valoarea inițială a scorului POEM a fost 20,9, iar valoarea medie a CDLQI la momentul inițial a fost 15.1. Per total, 91,7% dintre subiecți au prezentat cel puțin o comorbiditate de tip alergic; 64,4% au prezentat alergii alimentare, 62,7% au prezentat alte alergii, 60,2% au prezentat rinită alergică, iar 46,7% au prezentat astm bronșic.
Criteriul final principal compus de evaluare a fost proporția de pacienți cu valori ale IGA 0 sau 1 (tegumente „intacte” sau „aproape intacte”) cu o îmbunătățire de cel puțin 2 puncte și proporția de pacienți cu scor EASI-75 (îmbunătățire de cel puțin 75% a scorului EASI) de la momentul inițial la săptămâna 16. Alte rezultate evaluate au inclus proporția de pacienți cu scor EASI-50 și EASI-90 (îmbunătățire de cel puțin 50% și, respectiv, 90 % a scorului EASI față de valoarea inițială), modificarea procentuală a scorului EASI de la valoarea inițială la săptămâna 16 și reducerea pruritului, măsurată cu ajutorul scalei numerice de evaluare a intensității maxime a pruritului NRS (îmbunătățire cu ≥ 4 puncte). Criteriile finale secundare suplimentare de evaluare au inclus modificarea medie de la momentul inițial la săptămâna 16 a scorurilor POEM și CDLQI.
Răspuns clinic
Tabelul 11 prezintă rezultatele stratificate în funcție de greutatea corporală inițială pentru schemele de administrare aprobate.
29
TABELUL 11: Rezultate privind eficacitatea dupilumab administrat în asociere cu TCS în AD-1652, la săptămâna 16 (FAS)a Dupilumab 300 mg la interval de 4 săptămânid + TCS Placebo +TCS Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămânie + TCS Placebo + TCS (N=122) (N=123) (N=59) (N=62) ≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥ 30 kg ≥ 30 kg
IGA 0 sau 1b, % responsivic
32,8%
11,4%
39,0%
9,7%
EASI-50, % responsivic
91,0%
43,1%
86,4%
43,5%
EASI-75, % responsivic
69,7%
26,8%
74,6%
25,8%
EASI-90, % responsivic
41,8%
7,3%
35,6%
8,1%
EASI, modificare medie % față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-82,1%
(2,37)
-48,6%
(2,46)
-80,4%
(3,61)
-48,3%
(3,63)
SCORAD, modificare medie % față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-62,4%
(2,13)
-29,8%
(2,26)
-62,7%
(3,14)
-30,7%
(3,28)
Scala NRS pentru prurit, modificare medie % față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-54,6%
(2,89)
-25,9%
(2,90)
-58,2%
(4,01)
-25,0%
(3,95)
Scala NRS pentru prurit (ameliorare ≥ 4 puncte), % responsivi,c
50,8%
12.3%
61,4%
12,9%
Modificare medie a BSA față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/- ES)
-40,5
(1,65)
-21,7
(1,72)
-38,4
(2,47)
-19,8
(2,50)
CDLQI, modificare medie față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/-ES)
-10,6
(0,47)
-6,4
(0,51)
-9,8
(0,63)
-5,6
(0,66)
CDLQI, (ameliorare ≥ 6 puncte), % responsivi
77,3%
38.8%
80.8%
35,8%
POEM, modificare medie față de valoarea inițială, prin metoda celor mai mici pătrate (+/- ES)
-13,6
(0,65)
-5,3
(0,69)
-13,6
(0,90)
-4,7
(0,91)
POEM, (ameliorare ≥ 6 puncte), % responsivi
81,7 %
32,0 %
79,3%
31,1%
a Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
b Responsiv a fost definit ca pacient cu scor IGA 0 sau 1 (tegumente „intacte” sau „aproape intacte”).
c Pacienții cărora li s-a administrat tratament de salvare sau la care datele au fost incomplete au fost considerați non-responsivi.
d În Ziua 1, pacienților li s-a administrat dupilumab 600 mg (vezi pct. 5.2).
e În Ziua 1, pacienților li s-a administrat dupilumab 400 mg (greutatea corporală ≥ 30 kg la momentul inițial).
Pacienții randomizați la tratament cu dupilumab + TCS au obținut o îmbunătățire a scorului NRS pentru intensitatea maximă a pruritului într-o proporție mai mare comparativ cu placebo + TCS (definită ca o îmbunătățire cu ≥ 4 puncte în săptămâna 4). Vezi figura 6.
30
Figura 6: Proporția subiecților copii cu o îmbunătățire de ≥ 4 puncte a scorului NRS pentru intensitatea maximă a pruritului în AD-1652a (FAS)b
a În analizele primare ale criteriilor finale de evaluare a eficacității, pacienții cărora li s-a administrat tratament de salvare sau la care datele au fost incomplete au fost considerați non-responsivi.
b Setul complet de date pentru analiza populațională (FAS) include toți pacienții randomizați.
c În Ziua 1, pacienților li s-a administrat dupilumab 600 mg (vezi pct. 5.2).
d În Ziua 1, pacienților li s-a administrat dupilumab 400 mg (greutatea corporală ≥ 30 kg la momentul inițial).
În grupurile de tratament cu dupilumab, s-a observat îmbunătățirea semnificativă a simptomelor raportate de pacienți, a impactului dermatitei atopice asupra somnului și calității vieții corelate cu starea de sănătate, măsurate cu ajutorul scorurilor POEM, SCORAD și CDLQI la 16 săptămâni, comparativ cu placebo.
Eficacitatea și siguranța pe termen lung ale dupilumab + TCS la copii și adolescenți cu dermatită atopică moderată până la severă, care au participat la studiile clinice anterioare cu dupilumab + TCS, au fost evaluate în cadrul unui studiu de extensie deschis (AD-1434). Datele privind eficacitatea, provenite din acest studiu, sugerează că beneficiul clinic observat în săptămâna 16 s-a menținut până în săptămâna 52. Anumiți pacienți tratați cu dupilumab 300 mg la interval de 4 săptămâni + TCS, au prezentat un beneficiu clinic suplimentar atunci când li s-a crescut doza la dupilumab 200 mg administrat la interval de 2 săptămâni + TCS. Profilul de siguranță al dupilumab la pacienții supravegheați până în săptămâna 52 a fost similar cu profilul de siguranță observat la săptămâna 16 în studiile AD-1526 și AD-1652.
Eficacitate și siguranță clinică în astm bronșic
Programul de dezvoltare pentru astm bronșic a inclus trei studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (DRI12544, QUEST și VENTURE) și durată a tratamentului cuprinsă între 24 și 52 de săptămâni, în care au fost înrolați în total 2888 pacienți (cu vârsta de 12 ani și peste). Pacienții au fost înrolați fără a fi necesară o valoare minimă inițială a numărului de eozinofile în sângele periferic sau a altor biomarkeri inflamatori de tip 2 (de exemplu FeNO sau IgE). Ghidurile de tratament pentru astm bronșic definesc inflamația de tip 2 ca fiind eozinofilie ≥ 150 celule/μl și/sau FeNO ≥ 20 ppb (părți pe miliard). În studiile DRI12544 și QUEST, analizele la nivel de subgrupuri prespecificate au inclus numărul de eozinofile în sângele periferic ≥ 150 și ≥ 300 celule/μl și valorile FeNO ≥ 25 și ≥ 50 ppb.
31
DRI12544 a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni, de stabilire a dozelor, care a inclus 776 pacienți (cu vârsta de 18 ani și peste). Dupilumab a fost evaluat comparativ cu placebo la pacienți adulți cu astm bronșic moderat până la sever, tratați cu doze medii sau mari de corticosteroizi inhalatori și un beta agonist cu durată lungă de acțiune. Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea VEMS (l) la săptămâna 12 față de momentul inițial. De asemenea, a fost determinată rata anualizată a evenimentelor de exacerbare severă a astmului bronșic pe parcursul perioadei de tratament controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni. Rezultatele au fost evaluate la nivelul populației totale cuprinse în studiu (nerestricționată de valoarea inițială minimă a numărului de eozinofile sau de alți biomarkeri inflamatori de tip 2) și la nivelul subgrupurilor, din perspectiva numărului de eozinofile în sângele periferic la momentul inițial.
QUEST a fost un studiu de confirmare, cu durata de 52 de săptămâni, care a inclus 1902 pacienți (cu vârsta de 12 ani și peste). Dupilumab a fost evaluat comparativ cu placebo la 107 adolescenți și 1795 pacienți adulți cu astm bronșic persistent, tratat cu doze medii sau mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) și cu un al doilea tratament de control al simptomatologiei. Pacienții care au avut nevoie de un al treilea tratament pentru controlul simptomatologiei au fost acceptați în acest studiu. Pacienții au fost randomizați fie la Dupixent 200 mg (N=631), fie la Dupixent 300 mg (N=633) la interval de 2 săptămâni (sau placebo administrat conform unei scheme similare, fie 200 mg (N = 317), fie 300 mg (N= 321) la interval de 2 săptămâni) după o doză inițială de 400 mg, 600 mg sau respectiv placebo. Criteriile finale principale de evaluare au fost rata anualizată a evenimentelor de exacerbare severă în timpul perioadei de 52 de săptămâni, controlate cu placebo, și modificarea VEMS pre-bronhodilatator la săptămâna 12 față de momentul inițial, la nivelul populației totale cuprinse în studiu (nerestricționată de valoarea inițială minimă a numărului de eozinofile sau a altor biomarkeri inflamatori de tip 2) și la nivelul subgrupurilor definite din perspectiva numărului de eozinofile în sângele periferic și a FeNO la momentul inițial.
VENTURE a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni, privind scăderea dozelor de corticosteroizi administrați oral, care a cuprins 210 pacienți cu astm bronșic, fără restricții privind valorile inițiale ale biomarkerilor inflamatori de tip 2 și care necesitau corticosteroizi orali zilnic, în asociere cu utilizarea regulată a unor doze mari de corticosteroizi inhalatori și a unui tratament suplimentar pentru controlul simptomatologiei. După optimizarea dozelor de corticosteroizi orali în timpul perioadei de screening, pacienților li s-a administrat dupilumab 300 mg (n=103) sau placebo (n=107) la interval de 2 săptămâni, timp de 24 de săptămâni, după o doză inițială de 600 mg sau placebo. Pacienților li s-a administrat în continuare, pe parcursul studiului, tratamentul lor obișnuit pentru astm bronșic; cu toate acestea, doza lor de corticosteroizi orali a fost redusă la interval de 4 săptămâni, în timpul etapei de scădere a dozelor de corticosteroizi orali (săptămâna 4-20), atât timp cât s-a menținut controlul astmului bronșic. Criteriul final principal de evaluare a fost reducerea dozei de corticosteroizi orali, exprimată procentual, evaluată la nivelul populației totale cuprinse în studiu, din perspectiva unei comparații a dozei de corticosteroizi orali la săptămânile 20 până la 24, care a menținut controlul astmului bronșic cu doza de corticosteroizi orali optimizată anterior (la momentul inițial).
Caracteristicile demografice și la momentul inițial ale acestor 3 studii sunt prezentate în tabelul 12 de mai jos.
32
Tabelul 12: Caracteristici demografice și la momentul inițial în studiile clinice efectuate pentru astm bronșic
Parametru
DRI12544
(n = 776)
QUEST
(n = 1902)
VENTURE
(n=210)
Vârstă medie (ani) (DS)
48,6 (13,0)
47,9 (15,3)
51,3 (12,6)
Subiecți de sex feminin, %
63,1
62,9
60,5
Subiecți caucazieni, %
78,2
82,9
93,8
Durata astmului bronșic (ani), medie ± DS
22,03 (15,42)
20,94 (15,36)
19,95 (13,90)
Niciodată fumători, %
77,4
80,7
80,5
Număr mediu de exacerbări în anul anterior ± DS
2,17 (2,14)
2,09 (2,15)
2,09 (2,16)
Utilizatori de CSI în doze mari, %
49,5
51,5
88,6
VEMS (l) anterior administrării dozei, la momentul inițial ± DS
1,84 (0,54)
1,78 (0,60)
1,58 (0,57)
VEMS prezis, valoare medie la momentul inițial, exprimată procentual (%) (± DS)
60,77 (10,72)
58,43 (13,52)
52,18 (15,18)
Reversibilitate, % (± DS)
26,85 (15,43)
26,29 (21,73)
19,47 (23,25)
Scor mediu ACQ-5 (± DS)
2,74 (0,81)
2,76 (0,77)
2,50 (1,16)
Scor mediu AQLQ (± DS)
4,02 (1,09)
4,29 (1,05)
4,35 (1,17)
Antecedente medicale atopice, % din total
(DA %, PN %, RA %)
72,9
(8,0, 10,6, 61,7)
77,7
(10,3, 12,7, 68,6)
72,4
(7,6; 21,0; 55,7)
FeNO, valoare medie exprimată în ppb (părți pe miliard) (± DS)
39,10 (35,09)
34,97 (32,85)
37,61 (31,38)
Pacienți cu FeNO ppb, %
≥ 25
≥ 50
49,9
21,6
49,6
20,5
54,3
25,2
IgE, valoare medie totală exprimată în UI/ml (± DS)
435,05 (753,88)
432,40 (746,66)
430,58 (775,96)
Număr mediu de eozinofile la momentul inițial (± DS), celule/l
350 (430)
360 (370)
350 (310)
Pacienți cu EOS, %
≥ 150 celule/l
≥ 300 celule/l
77,8
41,9
71,4
43,7
71,4
42,4
CSI = corticosteroizi inhalatori; VEMS = volum expirator maxim în prima secundă a unui expir forțat și complet; ACQ-5 = Chestionar cu 5 întrebări privind controlul astmului bronșic (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Chestionar privind impactul astmului bronșic asupra calității vieții (Asthma Quality of Life Questionnaire); DA = dermatită atopică; PN = polipoză nazală; RA = rinită alergică; FeNO = fracția oxidului nitric în aerul expirat; EOS = eozinofile în sângele periferic
aPopulația cuprinsă în studiile clinice cu dupilumab în astm bronșic a inclus pacienți cărora li s-au administrat doze medii și mari de CSI. Doza medie de CSI a fost definită ca fiind egală cu 500 g fluticazonă sau echivalent pe zi.
Exacerbări ale astmului bronșic
La nivelul populației totale incluse în studiile DRI12544 și QUEST, subiecții cărora li s-a administrat fie dupilumab 200 mg, fie dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni au prezentat scăderi semnificative ale frecvenței exacerbărilor severe ale astmului bronșic comparativ cu placebo. În cazul
33
subiecților cu valori inițiale mai mari ale biomarkerilor inflamației de tip 2, cum ar fi numărul de eozinofile în sângele periferic sau valorile FeNO, au existat scăderi mai ample ale frecvenței exacerbărilor (tabelul 13 și tabelul 14).
Tabelul 13: Frecvența exacerbărilor severe în studiile DRI12544 și QUEST(valorile inițiale ale numărului de eozinofile în sângele periferic ≥ 150 și ≥ 300 celule/l)
Tratament
Valori inițiale ale numărului de eozinofile în sângele periferic
≥ 150 celule/l
≥ 300 celule/l
Exacerbări pe an
Scădere exprimatăprocentual
Exacerbări pe an
Scădere exprimată procentual
N
Frecvență
(IÎ 95%)
Indice de frecvență (IÎ 95%)
N
Frecvență
(IÎ 95%)
Indice de frecvență (IÎ 95%)
Total exacerbări severe
Studiul DRI12544
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
120
0,29
(0,16; 0,53)
0,28a
(0,14; 0,55)
72%
65
0,30
(0,13; 0,68)
0,29c
(0,11; 0,76)
71%
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
129
0,28
(0,16; 0,50)
0,27b
(0,14; 0,52)
73%
64
0,20
(0,08; 0,52)
0,19d
(0,07; 0,56)
81%
Placebo
127
1,05
(0,69; 1,60)
68
1,04
(0,57; 1,90)
Studiul QUEST
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
437
0,45
(0,37; 0,54)
0,44e
(0,34; 0,58)
56%
264
0,37
(0,29; 0,48)
0,34e
(0,24; 0,48)
66%
Placebo
232
1,01
(0,81; 1,25)
148
1,08
(0,85; 1,38)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
452
0,43
(0,36; 0,53)
0,40 e
(0,31; 0,53)
60%
277
0,40
(0,32; 0,51)
0,33e
(0,23; 0,45)
67%
Placebo
237
1,08
(0,88; 1,33)
142
1,24
(0,97; 1,57)
avaloare p = 0,0003, bvaloare p = 0,0001, cvaloare p = 0,0116, dvaloare p = 0,0024, evaloare p < 0,0001
Tabelul 14. Frecvența exacerbărilor severe în studiul QUEST, definită pe baza valorii inițiale a FeNO în subgrupuri
Tratament
Exacerbări pe an
Scădere exprimată procentual
N
Frecvență
(IÎ 95%)
Indice de frecvență (IÎ 95%)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
299
0,35 (0,27; 0,45)
0,35 (0,25; 0,50)a
65%
Placebo
162
1,00 (0,78; 1,30)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
310
0,43 (0,35; 0,54)
0,39 (0,28; 0,54)a
61%
Placebo
172
1,12 (0,88; 1,43)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
119
0,33 (0,22; 0,48)
0,31 (0,18; 0,52)a
69%
Placebo
71
1,057 (0,72; 1,55)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
124
0,39 (0,27; 0,558)
0,31 (0,19; 0,49)a
69%
Placebo
75
1,27 (0,90; 1,80)
avaloare p < 0,0001
34
În analiza datelor agregate din studiile clinice DRI12544 și QUEST, frecvența spitalizărilor și/sau a
prezentărilor la camera de gardă din cauza exacerbărilor severe a scăzut cu 25,5% și cu 46,9% la
pacienții cărora li s-a administrat dupilumab 200 mg și, respectiv, 300 mg la interval de 2 săptămâni.
Funcție pulmonară
În studiile clinice DRI12544 și QUEST, au fost observate creșteri semnificative clinic ale VEMS prebronhodilatator
la săptămâna 12. La subiecții cu valori inițiale mai mari ale biomarkerilor inflamatori
de tip 2, cum ar fi eozinofile în sângele periferic sau FeNO au fost observate îmbunătățiri mai ample
ale VEMS (tabelul 15 și tabelul 16).
Au fost observate ameliorări semnificative ale VEMS încă din săptămâna 2, după administrarea primei
doze de dupilumab, atât pentru concentrația de 200 mg, cât și pentru cea de 300 mg, aceste ameliorări
menținându-se până în săptămâna 24 (DRI12544) și până în săptămâna 52 în studiul clinic QUEST
(vezi figura 7).
Figura 7: Modificarea medie a VEMS (l) pre-bronhodilatator față de momentul inițial, în
decursul timpului (valoarea inițială a numărului de eozinofile ≥ 150 celule/μl și ≥ 300 celule/μl și
FeNO ≥ 25 ppb) în studiul QUEST
QUEST: FeNO ≥ 25 ppb
QUEST: Eozinofile în sângele periferic ≥300 celule/μl
35
Tabelul 15: Modificarea medie a VEMS pre-bronhodilatator față de valoarea inițială la săptămâna 12, în studiile DRI12544 și QUEST (valoarea inițială a numărului de eozinofile în sângele periferic ≥ 150 și ≥ 300 celule/μl)
Tratament
Valoare inițială a numărului de eozinofile în sângele periferic
≥ 150 celule/l
≥ 300 celule/l
N
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate vs momentul inițial, l (%)
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate vs placebo
(IÎ 95%)
N
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate vs momentul inițial, l (%)
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate vs placebo
(IÎ 95%)
Studiul DRI12544
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
120
0,32 (18,25)
0,23a
(0,13; 0,33)
65
0,43 (25,9)
0,26c
(0,11; 0,40)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
129
0,26 (17,1)
0,18b
(0,08; 0,27)
64
0,39 (25,8)
0,21d
(0,06; 0,36)
Placebo
127
0,09 (4,36)
68
0,18 (10,2)
Studiul QUEST
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
437
0,36 (23,6)
0,17e
(0,11; 0,23)
264
0,43 (29,0)
0,21e
(0,13; 0,29)
Placebo
232
0,18 (12,4)
148
0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
452
0,37 (25,3)
0,15e
(0,09; 0,21)
277
0,47 (32,5)
0,24e
(0,16; 0,32)
Placebo
237
0,22 (14,2)
142
0,22 (14,4)
avaloare p < 0,0001, bvaloare p = 0,0004, cvaloare p = 0,0008, dvaloare p = 0,0063, evaloare p < 0,0001
36
Tabelul 16: Modificarea medie față de valoarea inițială a VEMS pre-bronhodilatator la săptămâna 12 și săptămâna 52, din perspectiva subgrupurilor definite pe baza valorii inițiale a FeNO, în studiul QUEST
Tratament
La săptămâna 12
La săptămâna 52
N
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate față de momentul inițial, l (%)
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate față de placebo
(IÎ 95%)
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate față de momentul inițial, l (%)
Diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate față de placebo
(IÎ 95%)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
288
0,44 (29,0%)
0,23 (0,15; 0,31)a
0,49 (31,6%)
0,30 (0,22; 0,39)a
Placebo
157
0.21 (14.1%)
0.18 (13.2%)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
295
0,45 (29,8%)
0,24 (0.16; 0,31)a
0,45 (30,5%)
0,23 (0,15; 0,31)a
Placebo
167
0,21 (13,7%)
0,22 (13,6%)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg la interval de 2 săptămâni
114
0,53 (33,5%)
0,30 (0,17; 0,44)a
0,59 (36,4%)
0,38 (0,24; 0,53)a
Placebo
69
0,23 (14,9%)
0,21 (14,6%)
Dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni
113
0,59 (37,6%)
0,39 (0,26; 0,52)a
0,55 (35,8%)
0,30 (0,16; 0,44)a
Placebo
73
0,19 (13,0%)
0,25 (13,6%)
avaloare p < 0,0001
Calitatea vieții/Rezultatele raportate de pacienți cu astm bronșic
Valorile ratei de răspuns potrivit ACQ-5 și AQLQ(S) pentru criteriul final secundar de evaluare pre-specificat au fost analizate la săptămâna 24 (DRI12544 și VENTURE) și la săptămâna 52 (QUEST). Rata de răspuns a fost definită ca fiind o ameliorare a scorului cu 0,5 sau mai mult (intervalul scalei 0-6 pentru ACQ-5 și 1-7 pentru AQLQ(S)). Ameliorări ale ACQ-5 și AQLQ(S) au fost observate încă din săptămâna 2 și s-au menținut timp de 24 de săptămâni în studiul DRI12544 și timp de 52 de săptămâni în studiul QUEST. Rezultate similare au fost observate în studiul VENTURE. Rezultatele pentru rata de răspuns potrivit ACQ-5 și AQLQ(S) la pacienții cu valori inițiale crescute ale biomarkerilor inflamatori de tip 2, în săptămâna 52 din studiul QUEST, sunt prezentate în tabelul 17.
37
Tabelul 17: Rate de răspuns potrivit ACQ-5 și AQLQ(S) în săptămâna 52 din studiul QUEST
PRO
Tratament
EOS
≥ 150 celule/l
EOS
≥ 300 celule/l
FeNO
≥ 25 ppb
N
Rată de răspuns %
N
Rată de răspuns (%)
N
Rată de răspuns (%)
ACQ-5
Dupilumab
200 mg la interval de 2 săptămâni
395
72,9
239
74,5
262
74,4
Placebo
201
64,2
124
66,9
141
65,2
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
408
70,1
248
71,0
277
75,8
Placebo
217
64,5
129
64,3
159
64,2
AQLQ(S)
Dupilumab
200 mg la interval de 2 săptămâni
395
66,6
239
71,1
262
67,6
Placebo
201
53,2
124
54,8
141
54,6
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
408
62,0
248
64,5
277
65,3
Placebo
217
53,9
129
55,0
159
58,5
Studiu privind scăderea dozelor de corticosteroizi orali (VENTURE)
VENTURE a evaluat efectul dupilumab asupra scăderii dozelor de corticosteroizi orali utilizați ca tratament de întreținere. Caracteristicile demografice la momentul inițial sunt prezentate în tabelul 12. Toți pacienții au beneficiat de corticoterapie orală timp de minimum 6 luni înainte de inițierea studiului. Doza medie de corticosteroizi orali utilizată la momentul inițial a fost de 11,75 mg în grupul căruia i s-a administrat placebo și de 10,75 mg în grupul de tratament cu dupilumab.
În acest studiu cu durata de 24 de săptămâni, exacerbările astmului bronșic (definite ca fiind creșterea temporară a dozei de corticosteroizi orali, timp de minimum 3 zile) au scăzut cu 59% la subiecții cărora li s-a administrat dupilumab, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (rată anualizată 0,65 și 1,60 pentru grupurile în care s-a administrat dupilumab și, respectiv, placebo; indice de frecvență 0,41 [IÎ 95% 0,26; 0,63]), iar ameliorarea VEMS pre-bronhodilatator în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost mai importantă la subiecții cărora li s-a administrat dupilumab, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (diferență medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate de 0,22 l pentru dupilumab față de placebo [IÎ 95%: 0,09 până la 0,34 l]). Efectele asupra funcției pulmonare, asupra corticosteroizilor orali și asupra scăderii exacerbărilor au fost similare, indiferent de valorile inițiale ale biomarkerilor inflamatori de tip 2 (de exemplu numărul de eozinofile în sângele periferic, valorile FeNO). ACQ și AQLQ(S) au fost, de asemenea, evaluate în studiul VENTURE și au demonstrat îmbunătățiri similare cu cele observate în studiul QUEST.
Rezultatele studiului VENTURE pentru valorile inițiale ale biomarkerilor sunt prezentate în tabelul 18.
38
Tabelul 18: Efectul dupilumab asupra scăderii dozei de CSO, în studiul VENTURE (valori inițiale ale numărului de eozinofile în sângele periferic ≥ 150 și ≥ 300 celule/l și FeNO ≥ 25 ppb)
Valoare inițială a numărului de eozinofile în sângele periferic
≥ 150 celule/l
Valoare inițială a numărului de eozinofile în sângele periferic
≥ 300 celule/l
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
N=81
Placebo
N=69
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
N=48
Placebo
N=41
Dupilumab
300 mg la interval de 2 săptămâni
N=57
Placebo
N=57
Criteriu final principal de evaluare (săptămâna 24)
Scădere procentuală a dozei de CSO față de valoarea inițială
Scădere medie totală, exprimată procentual, față de valoarea inițială (%)
Diferență (% [IÎ 95%]) (Dupilumab vs placebo)
75,91
29,39b
(15,67; 43,12)
46,51
79,54
36,83b
(18,94; 54,71)
42,71
77,46
34,53b
(19,08; 49,97)
42,93
Scădere mediană, exprimată procentual, a dozei zilnice de CSO față de valoarea inițială
100
50
100
50
100
50
Scădere exprimată procentual față de valoarea inițială
100%
≥ 90%
≥ 75%
≥ 50%
> 0%
Fără scădere sau creștere a dozei de CSO oral sau renunțare la participarea în studiu
54,3
58,0
72,8
82,7
87,7
12,3
33,3
34,8
44,9
55,1
66,7
33,3
60,4
66,7
77,1
85,4
85,4
14,6
31,7
34,1
41,5
53,7
63,4
36,6
52,6
54,4
73,7
86,0
89,5
10,5
28,1
29,8
36,8
50,9
66,7
33,3
Criteriu final secundar de evaluare (săptămâna 24)a
Proporția pacienților care obțin o scădere a dozei de CSO la < 5 mg/zi
77
44
84
40
79
34
Odds ratio (IÎ 95%)
4,29c
(2,04; 9,04)
8,04d
(2,71; 23,82)
7,21b
(2,69; 19,28)
aEstimări pentru modelul de regresie logistică
bvaloare p < 0,0001
cvaloare p = 0,0001
dvaloare p = 0,0002
Studiu de extensie de lungă durtă (TRAVERSE)
Siguranța pe termen lung a dupilumab la 2193 adulți și 89 adolescenți cu astm bronșic moderat până la sever, inclusiv 185 adulți cu astm bronșic dependent de corticosteroizi cu administrare orală, care au participat în studii clinice anterioare, efectuate cu dupilumab (DRI12544, QUEST și VENTURE), a fost evaluată în cadrul unui studiu de extensie, deschis (TRAVERSE) (vezi pct. 4.8). Eficacitatea a fost determinată ca un criteriu final secundar de evaluare, a fost similară rezultatelor observate în studiile pivot și s-a menținut pe o durată de până la 96 săptămâni. La adulții cu astm bronșic dependent de corticosteroizi cu administrare orală, au existat o scădere susținută a acutizărilor și o ameliorare a funcției pulmonare în perioada de până la 96 săptămâni, în ciuda scăderii dozei sau a întreruperii administrării orale de corticosteroid.
Eficacitate clinică în rinosinuzita cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN)
Programul de dezvoltare clinică privind rinosinuzita cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN) a inclus două studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, multicentrice, controlate cu placebo (SINUS-24 și SINUS-52) desfășurate la 724 de pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, aflați în tratament de fond cu corticosteroizi administrați intranazal (CSIN). Aceste studii au inclus pacienți cu RSCcPN severă în pofida intervenției chirurgicale la nivel rinosinusal sau a tratamentului cu corticosteroizi
39
sistemici în ultimii doi ani sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul cu corticosteroizi sistemici în ultimii doi ani. Pe parcursul studiilor, la latitudinea medicului investigator, a fost permisă utilizarea tratamentului de salvare cu corticotseroizi sistemici sau intervenție chirurgicală. În studiul SINUS-24, au fost randomizați în total 276 de pacienți la 300 mg dupilumab (N=143) sau placebo (N=133) administrate la interval de 2 săptămâni, timp de 24 de săptămâni. În studiul SINUS-52, 448 de pacienți au fost randomizați la tratamentul cu dupilumab 300 mg (N=150) la interval de 2 săptămâni timp de 52 de săptămâni, dupilumab 300 mg (N=145) la interval de 2 săptămâni până în săptămâna 24, urmat de dupilumab 300 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 52 sau placebo (N=153). Toți pacienții au prezentat dovezi de opacifiere sinusală potrivit scorului Lund MacKay (LMK) sinusal pe baza rezultatelor imagistice obținute la tomografie computerizată, iar 73% până la 90% dintre pacienți au prezentat opacifierea tuturor sinusurilor. Pacienții au fost stratificați pe baza antecedentelor de intervenție chirurgicală anterioară și astm bronșic/boală respiratorie exacerbată de antiinflamatoare nonsteroidiene (BRE-AINS) concomitent(ă).
Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost modificarea scorului endoscopic pentru polipi nazali (SPN) la nivel bilateral în săptămâna 24 față de valorile inițiale, potrivit evaluării secretizate efectuate de către referenți la nivelul laboratorului central, precum și modificarea scorului de obstrucție/congestie nazală (CN), valori medii pentru un interval de 28 zile, în săptămâna 24 față de momentul initial, potrivit jurnalului zilnic al pacienților. În cazul SPN, polipii localizați la nivelul fiecărei narine au fost evaluați cu ajutorul unei scale nominale (categoriale) (0=fără polipi; 1=polipi de dimensiuni mici în meatul mijlociu, care nu ating în plan descendent marginea inferioară a cornetului mijlociu; 2=polipi care ating în plan descendent limita inferioară a cornetului mijlociu; 3=polipi de dimensiuni mari, care ating marginea inferioară a cornetului inferior sau polipi localizați median, la nivelul cornetului mijlociu; 4=polipi de dimensiuni mari, care determină obstrucție completă la nivelul cavității nazale inferioare). Scorul total a însumat scorurile obținute în partea stângă și în partea dreaptă. Congestia nazală a fost evaluată zilnic de către subiecți, cu ajutorul unei scale de severitate nominale (categoriale) de la 0 la 3 (0=fără simptome; 1=simptome ușoare; 2=simptome moderate; 3=simptome severe).
În ambele studii, criteriile finale de evaluare secundare cheie în săptămâna 24 au inclus modificarea, față de momentul initial, a: scorului LMK sinusal pe baza rezultatelor imagistice obținute la tomografie computerizată, scorului total al simptomelor (STS), testului de identificare a mirosurilor elaborat de Universitatea din Pennsylvania (TIMUP), anosmiei evaluate zilnic, precum și a testului-chestionar cu 22 elemente privind problemele rino-sinusale (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). La nivelul datelor agregate ale celor două studii, au fost evaluate scăderea proporției pacienților salvați cu corticosteroizi sistemici și/sau intervenție chirurgicală rino-sinusală, precum și îmbunătățirea VEMS la subrupul de pacienți cu astm bronșic. Criteriile finale de evaluare secundare suplimentare au inclus Chestionarul cu 6 elemente privind controlul astmului bronșic (6-item Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) la subgrupul de pacienți cu astm bronșic concomitent.
În tabelul 19 de mai jos sunt prezentate caracteristicile demografice și inițiale ale acestor două studii.
40
Tabelul 19: Caracteristicile demografice și inițiale ale studiilor privind RSCcPN
Parametru
SINUS-24
(N=276)
SINUS-52
(N=448)
Vârstă medie (ani) (DS)
50,49 (13,39)
51,95 (12,45)
% bărbați
57,2
62,3
Durata medie a RSCcPN (ani) (DS)
11,11 (9,16)
10,94 (9,63)
Pacienți cu ≥ 1 intervenție chirurgicală anterioară (%)
71,7
58,3
Pacienți care au utilizat corticosteroizi sistemici în ultimii 2 ani (%)
64,9
80,1
Valoare medie a SPN bilaterala (DS), interval 0–8
5,75 (1,28)
6,10 (1,21)
Valoare medie a scorului de congestie nazală (CN)a (DS) interval 0–3
2,35 (0,57)
2,43 (0,59)
Valoare medie a scorului total sinusal LMK pe baza rezultatelor imagistice obținute la TCa (DS), interval 0–24
19,03 (4,44)
17,96 (3,76)
Valoare medie a scorului de identificare a mirosurilor (TIMUP)a (DS), interval 0–40
14,56 (8,48)
13,61 (8,02)
Valoare medie a scorului pentru anosmiea (AM), (DS) interval 0–3
2,71 (0,54)
2,75 (0,52)
Valoare medie a scorului SNOT-22a total (DS), interval 0–110
49,40 (20,20)
51,86 (20,90)
Valoare medie pe Scala de severitate a rinosinuziteia (Scala vizuală analogă, SVA), (DS) 0–10 cm
7,68 (2,05)
8,00 (2,08)
Valoare medie eozinofile în sângele periferic (celule/l) (DS)
437 (333)
431 (353)
Valoare totală medie a IgE, UI/ml (DS)
211,97 (275,73)
239,84
(341,53)
Antecedente medicale de atopie (boală inflamatorie de tip 2), % din total
75,4%
82,4%
Astm bronșic (%)
58,3
59,6
Valoare medie a VEMS (l) (DS)
2,69 (0,96)
2,57 (0,83)
Valoare medie a VEMS, exprimată procentual față de valoarea prezisă a VEMS (%) (DS)
85,30 (20,23)
83,39 (17,72)
Valoare medie scor ACQ-6a (DS)
1,62 (1,14)
1,58 (1,09)
BRE-AINS (%)
30,4
26,8
aValorile mai mari ale scorurilor indică o severitate mai mare a bolii, cu excepția TIMUP, în cazul căruia valorile superioare ale scorurilor indică o severitate mai scăzută a bolii; DS=deviație standard; AM = dimineața; Scor SPN = Scor endoscopic pentru polipi nazali; TIMUP = Testul de identificare a mirosurilor elaborat de Universitatea din Pennsylvania; SNOT-22 (22-item Sino-Nasal Outcome Test) =Test-chestionar cu 22 elemente privind problemele rinosinusale; SVA = Scala vizuală analogă; VEMS = Volum expirator maxim în prima secundă a unui expir forțat și complet; ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire-6)=Chestionarul-6 pentru controlul astmului bronșic; BRE-AINS = Boală respiratorie exacerbată de acid acetilsalicilic/antiinflamatoare nesteroidiene.
Răspuns clinic (SINUS-24 și SINUS-52) În tabelul 20 sunt prezentate rezultatele pentru criteriile finale de evaluare principale și secundare în studiile privind RSCcPN.
41
Tabelul 20: Rezultate privind criteriile finale de evaluare principale și secundare în studiile referitoare la RSCcPN
SINUS -24
SINUS -52
Placebo
(n=133)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni
(n=143)
Diferență medie LS vs. placebo (IÎ 95%)
Placebo
(n=153)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni
(n=295)
Diferență medie LS vs placebo (IÎ 95%)
Criterii finale principale de evaluare în săptămâna 24
Scoruri
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modifi care medie LS
Valoare medie inițială
Modifi care medie LS
SPN
5,86
0,17
5,64
-1,89
-2,06
(-2,43; -1,69)
5,96
0,10
6,18
-1,71
-1,80
(-2,10; -1,51)
CN
2,45
-0,45
2,26
-1,34
-0,89
(-1,07; -0,71)
2,38
-0,38
2,46
-1,25
-0,87
(-1,03; -0,71)
SINUS -24
SINUS -52
Placebo
(n=133)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni
(n=143)
Diferență medie LS vs. placebo (IÎ 95%)
Placebo
(n=153)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni
(n=295)
Diferență medie LS vs placebo (IÎ 95%)
Criterii finale secundare cheie de evaluare în săptămâna 24
Scoruri
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modifi care medie LS
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Scor sinusal LMK pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC
19,55
-0,74
18,55
-8,18
-7,44
(-8,35; -6,53)
17,65
-0,09
18,12
-5,21
-5,13
(-5,80; -4,46)
Scor total al simptomelor
7,28
-1,17
6,82
-3,77
-2,61
(-3,04; -2,17)
7,08
-1,00
7,30
-3,45
-2,44
(-2,87; -2,02)
TIMUP
14,44
0,70
14,68
11,26
10,56
(8,79; 12,34)
13,78
-0,81
13,53
9,71
10,52
(8,98; 12,07)
Anosmie
2,73
-0,29
2,70
-1,41
-1,12
(-1,31; -0,93)
2,72
-0,23
2,77
-1,21
-0,98
(-1,15; -0,81)
SNOT-22
50,87
-9,31
48,0
-30,43
-21,12
(-25,17; -17,06)
53,48
-10,40
51,02
-27,77
-17,36
(-20,87; -13,85)
SVA
7,96
-1,34
7,42
-4,54
-3,20
(-3,79; -2,60)
7,98
-1,39
8,01
-4,32
-2,93
(-3,45; -2,40)
Scăderea scorului indică îmbunătățire, cu excepția TIMUP, în cazul căruia creșterea indică îmbunătățire.
Scorul total al simptomelor este un scor de severitate compus care constă din suma simptomelor zilnice de CN, anosmie și rinoree anterioară/posterioară.
CN = congestie nazală, SPN = Scor endoscopic pentru polipi nazali; LMK = Scorul total Lund-MacKay pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC; TIMUP = Testul de identificare a mirosurilor elaborat de Universitatea din Pennsylvania; SNOT-22 (22-item Sino-Nasal Outcome Test) = Test-chestionar cu 22 elemente privind problemele rinosinusale; STS = Scorul total al simptomelor; SVA = Scala vizuală analogă pentru rinosinuzită (toate valorile p < 0,0001, valori nominale pentru SVA)
42
În tabelul 21 sunt prezentate rezultatele studiului SINUS-52 în săptămâna 52.
Tabelul 21: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 52 din studiul SINUS-52
Placebo
(n=153)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni
(n=150)
Diferență medie LS vs placebo (IÎ 95%)
Dupilumab
300 mg la 2 săptămâni-la 4 săptămâni
(n=145)
Diferență medie LS vs placebo (IÎ 95%)
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
Valoare medie inițială
Modificare medie LS
SPN
5,96
0,15
6,07
-2,24
-2,40
(-2,77; -2,02)
6,29
-2,06
-2,21
(-2,59; -1,83)
CN
2,38
-0,37
2,48
-1,35
-0,98
(-1,17; -0,79)
2,44
-1,48
-1,10
(-1,29; -0,91)
Scorul sinusal LMK pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC
17,65
0,11
18,42
-6,83
-6,94
(-7,87; -6,01)
17,81
-5,60
-5,71
(-6,64; -4,77)
Scorul total al simptomelor
7,08
-0,94
7,31
-3,79
-2,85
(-3,35; -2,35)
7,28
-4,16
-3,22
(-3,73; -2,72)
TIMUP
13,78
-0,77
13,46
9,53
10,30
(8,50; 12,10)
13,60
9,99
10,76
(8,95; 12,57)
Anosmie
2,72
-0,19
2,81
-1,29
-1,10
(-1,31; -0,89)
2,73
-1,49
-1,30
(-1,51; -1,09)
SNOT-22
53,48
-8,88
50,16
-29,84
-20,96
(-25,03; -16,89)
51,89
-30,52
-21,65
(-25,71; -17,58)
SVA
7,98
-0,93
8,24
-4,74
-3,81
(-4,46; -3,17)
7,78
-4,39
-3,46
(-4,10; -2,81)
Scăderea scorului indică îmbunătățire, cu excepția TIMUP, în cazul căruia creșterea indică îmbunătățire. Scorul total al simptomelor este un scor de severitate compus care constă din suma simptomelor zilnice de CN, anosmie și rinoree anterioară/posterioară.
CN = congestie nazală, SPN = Scor endoscopic pentru polipi nazali; LMK = Scorul total Lund-MacKay pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC; TIMUP = Testul de identificare a mirosurilor elaborat de Universitatea din Pennsylvania; SNOT-22 (22-item Sino-Nasal Outcome Test) = Test-chestionar cu 22 elemente privind problemele rinosinusale; STS = Scorul total al simptomelor; SVA = Scala vizuală analogă pentru rinosinuzită (toate valorile p < 0,0001)
În studiul SINUS-24 a fost observată eficacitatea semnificativă din punct de vedere statistic și relevantă clinic, pe baza îmbunătățirii scorului SPN endoscopic bilateral în săptămâna 24. În perioada post-tratament, în care pacienților nu li s-a administrat dupilumab, efectul tratamentului s-a diminuat în timp (vezi figura 8a). Rezultate similare au fost observate și în studiul SINUS-52, atât în săptămâna 24, cât și în săptămâna 52, cu o îmbunătățire progresivă în timp (vezi figura 8b).
43
Figura 8. Modificarea medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate, față de momentul inițial, a scorului pentru polipi nazali (SPN) bilateral, în studiile SINUS-24 și SINUS-52 – populația în intenție-de-tratament.
Figura 8a. SINUS-24
Figura 8b. SINUS-52
În ambele studii au fost observate îmbunătățiri semnificative ale CN și ale severității anosmiei evaluate zilnic, încă de la prima evaluare efectuată în săptămâna 4. Diferența medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate în cazul CN, în săptămâna 4 la grupul cu dupilumab comparativ cu placebo a fost 0,41 (IÎ 95%: 0,52, 0,30) în cadrul studiului SINUS-24 și -0,37 (IÎ 95%: -0,46, -0,27) în cadrul studiului SINUS-52. Diferența medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate în cazul anosmiei în săptămâna 4 la grupul cu dupilumab comparativ cu placebo a fost 0,34 (IÎ 95%: -0,44, -0,25) în cadrul studiuliui SINUS-24 și -0,31 (IÎ 95%: -0,41, -0,22) în cadrul studiului SINUS-52.
În studiile SINUS-24 și SINUS-52 a fost observată scăderea proporției de pacienți cu anosmie. La momentul inițial, 74% până la 79% dintre pacienți au prezentat anosmie, proporție care a fost redusă în săptămâna 24 la 24% în cadrul studiului SINUS-24 și la 30% în cadrul studiului SINUS-52, comparativ cu nicio schimbare în cazul placebo. Îmbunătățirea debitului inspirator maxim nazal (DIMN) a fost observată în săptămâna 24, în cadrul studiilor SINUS-24 și SINUS-52. Diferența medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate în cazul grupului de tratament cu dupilumab comparativ cu placebo a fost 40,4 l/min (IÎ 95%: 30,4; 50,4) și respectiv 36,6 l/min (IÎ 95%: 28,0; 45,3).
Pacienții cu rinosinuzită și scor SVA > 7 la momentul inițial au obținut, în săptămâna 24, valori ale scorului SVA ≤ 7 într-o porporție mai mare în cazul apartenenței la grupul de tratament cu dupilumab comparativ cu placebo (83,3% comparativ cu 39,4% în studiul SINUS-24 și 75,0% comparativ cu 39,3% în studiul SINUS-52).
În cadrul analizei pre-specificate și ajustate pentru multiplicitate a datelor agregate obținute în cadrul a două studii, tratamentul cu dupilumab a avut drept consecință scăderea semnificativă a utilizării corticosteroizilor sistemici și a necesității de a efectua intervenție chirurgicală rinosinusală comparativ cu placebo (Indice de risc 0,24; IÎ 95%: 0,17; 0,35) (vezi figura 9). Proporția pacienților care au necesitat corticosteroizi sistemici a fost redusă cu 74% (Indice de risc 0,26; IÎ 95%: 0,18; 0,38). Numărul total anual de cure de corticosteroizi sistemici a fost redus cu 75% (Risc relativ 0,25; IÎ 95%: 0,17; 0,37). Valoarea medie a dozei anuale de corticosteroizi sistemici (în mg) prescrise la nivel individual în perioada de tratament a fost cu 71% mai mică în grupul de tratament cu dupilumab agregat comparativ cu grupul placebo agregat (60,5 [531,3] mg comparativ cu 209,5 [497,2] mg). Proporția pacienților care au necesitat o intervenție chirurgicală a fost redusă cu 83% (Indice de risc 0,17; IÎ 95%: 0,07; 0,46).
44
Figura 9. Curba Kaplan Meier pentru intervalul de timp până la utilizarea primului corticosteroid sistemic și/sau a efectuării intervenției chirurgicale rinosinusale pe parcursul perioadei de tratament – populație în intenție-de-tratament [date agregate din studiile SINUS-24 și SINUS-52]
Efectele dupilumab asupra criteriilor finale principale coroborate de evaluare a SPN și a congestiei nazale, precum și asupra criteriului final secundar cheie de evaluare a scorului LMK sinusal pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC au fost concordante la pacienții cu intervenții chirurgicale rinosinusale în antecedente și la cei fără intervenții chirurgicale rinosinusale în antecedente.
La pacienții cu astm bronșic concomitent, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor pentru VEMS și ACQ-6 în săptămâna 24, indiferent de valorile inițiale ale eozinofilelor în sângele periferic. Valoarea agregată a modificării medii ajustate prin metoda celor mai mici pătrate față de valoarea inițială a VEMS în săptămâna 24 pentru dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni a fost 0,14 vs -0,07 l în cazul placebo, pentru o diferență de 0,21 l (IÎ 95%: 0,13; 0,29). În plus, s-au observat îmbunătățiri ale VEMS de la prima evaluare ulterioară momentului inițial, în săptămâna 8 din studiul SINUS-24 și în săptămâna 4 din studiul SINUS-52. În ambele studii au fost observate îmbunătățiri ale ACQ-6 la pacienții cu astm bronșic concomitent. Răspunsul la tratament a fost definit ca o îmbunătățire a scorului de 0,5 sau mai mult. Diferența medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate în grupul de tratament cu dupilumab versus placebo în săptămâna 24 a fost -0,76 (IÎ 95%: -1,00 până la -0,51) în studiul SINUS-24 și -0,94 (IÎ 95%: -1,19; -0,69) în studiul SINUS-52.
În săptămâna 24 din studiul SINUS-24, rata de răspuns potrivit ACQ-6 pentru dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni a fost 56% versus 28% în cazul placebo (indice de probabilitate 3,17; IÎ 95%: 1,65; 6,09). În studiul SINUS-52, rata de răspuns ACQ-6 pentru dupilumab 300 mg la interval de 2 săptămâni a fost 46% versus 14% pentru placebo în săptămâna 52 (indice de probabilitate 7,02; IÎ 95%: 3,10; 15,90).
La pacienții cu BRE-AINS, efectele dupilumab asupra criteriilor finale principale de evaluare a SPN și CN și criteriului final secundar cheie de evaluare a scorului LMK sinusal pe baza rezultatelor imagistice obținute la TC au fost concordante cu cele observate la nivelul populației totale cu RSCcPN.
Copii și adolescenți
Dermatită atopică
Siguranța și eficacitatea dupilumab au fost stabilite la pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, având dermatită atopică moderată până la severă, în studiul AD-1526, care a inclus 251 adolescenți. Siguranța și eficacitatea dupilumab au fost stabilite la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, având dermatită atopică severă, în studiul AD-1652, care a inclus 367 copii. Utilizarea este susținută de studiul AD-1434, care a înrolat pacienții ce au încheiat studiul AD-1526 (136 cu dermatită atopică
45
moderată și 64 cu dermatită atopică severă la momentul înrolării în studiul AD-1434), precum și pacienți care au încheiat studiul AD-1652 (110 cu dermatită atopică moderată și 72 cu dermatită atopică severă la momentul înrolării în studiul AD-1434). Siguranța și eficacitatea au fost în general concordante la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, adolescenți și adulți, cu dermatită atopică (vezi pct. 4.8). Siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta < 6 ani având dermatită atopică nu au fost stabilite.
Astm bronșic
În studiul QUEST au fost înrolați în total 107 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cu astm bronșic moderat până la sever și cărora li s-a administrat fie dupilumab 200 mg (N=21), fie dupilumab 300 mg (N=18) (sau placebo administrat conform unei scheme similare, fie 200 mg [N=34], fie 300 mg [N=34]), la interval de 2 săptămâni. A fost observată eficacitatea în raport cu exacerbările astmului bronșic și cu funcția pulmonară atât la adolescenți, cât și la adulți. În cazul ambelor doze, de 200 mg și 300 mg administrate la interval de 2 săptămâni, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale VEMS (modificarea medie ajustată prin metoda celor mai mici pătrate față de valoarea inițială la săptămâna 12) (0,36 l și respectiv 0,27 l). În cazul dozei de 200 mg administrată la interval de 2 săptămâni, pacienții au prezentat o reducere a ratei de exacerbări severe care era în concordanță cu reducerea constatată la adulți. Siguranța și eficacitatea la copii (cu vârsta sub 12 ani), având astm bronșic sever nu au fost stabilite încă. Profilul reacțiilor adverse la adolescenți a fost, în general, similar cu cel al adulților.
Un total de 89 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cu astm bronșic moderat până la sever, au fost înrolați în studiul pe termen lung, deschis (TRAVERSE). În acest studiu, eficacitatea a fost determinată ca un criteriu final secundar de evaluare, a fost similară cu rezultatele observate în studiile pivot și s-a menținut până la 96 săptămâni.
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dupilumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în dermatita atopică și astmul bronșic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dupilumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul polipozei nazale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica dupilumab este similară la pacienții cu dermatită atopică, astm bronșic și RSCcPN.
Absorbție
După administrarea subcutanată (s.c.) la adulți a unei doze unice de dupilumab 75-600 mg, valoarea mediană a intervalului de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) a fost de 3-7 zile. Biodisponibilitatea absolută a dupilumab după administrarea subcutanată a unei doze este similară la pacienții cu dermatită atopică, la cei cu astm bronșic și la pacienții cu RSCcPN, variind între 61% și 64%, potrivit analizei farmacocinetice (FC) populaționale.
Valorile concentrației plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în săptămâna 16 după administrarea dozei inițiale de 600 mg și a dozei de 300 mg la interval de 2 săptămâni sau 300 mg la interval de 2 săptămâni, fără doză de încărcare. În studiile clinice, valoarea medie ±DS a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 69,2±36,9 g/ml la 80,2±35,3 g/ml în cazul dozei de 300 mg și de la 29,2±18,7 la 36,5±22,2 g/l în cazul dozei de 200 mg, administrate la interval de 2 săptămâni la adulți.
Distribuție
În cadrul analizei farmacocinetice populaționale, s-a estimat că volumul de distribuție pentru dupilumab este de aproximativ 4,6 l, indicând faptul că dupilumab este distribuit în principal la nivelul sistemului vascular.
46
Metabolizare
Nu au fost efectuate studii specifice asupra metabolizării, întrucât dupilumab este o proteină. Este de așteptat ca dupilumab să se descompună în peptide cu greutate moleculară mică și aminoacizi individuali.
Eliminare
Eliminarea dupilumab se realizează prin intermediul unor căi care funcționează în paralel, urmând o cinetică liniară și non-liniară. La concentrații plasmatice mai mari, eliminarea dupilumab se realizează în principal prin intermediul unei căi proteolitice nesaturabile, în timp ce la concentrații plasmatice mai scăzute predomină eliminarea non-liniară saturabilă a IL-4R  mediată de ținta farmacologică.
După atingerea stării de echilibru corespunzătoare administrării ultimei doze, valoarea mediană a intervalului de timp în care concentrațiile plasmatice de dupilumab scad sub limita inferioară de detecție, interval estimat prin analiză farmacocinetică populațională, a fost de 6-7 săptămâni în cazul schemei de tratament cu doza de 300 mg administrată la interval de 4 săptămâni, de 9 săptămâni în cazul schemei de tratament cu doza de 200 mg administrată la interval de 2 săptămâni, de 10-11 săptămâni în cazul schemei de tratament cu doza de 300 mg administrată la interval de 2 săptămâni și de 13 săptămâni în cazul schemei de tratament cu doza de 300 mg administrată la interval de o săptămână.
Liniaritate/non-liniaritate
Datorită clearance-ului non-liniar, expunerea la dupilumab, cuantificată cu ajutorul ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, crește în paralel cu doza, într-o manieră mai mult decât proporțională, după administrarea subcutanată a unor doze unice, care variază de la 75 la 600 mg.
Grupe speciale de pacienți
Sex
În cadrul analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a constatat că sexul a fost asociat cu vreun impact clinic relevant asupra expunerii sistemice la dupilumab.
Vârstnici
Dintre cei 1472 de pacienți cu dermatită atopică expuși la administrarea dupilumab în cadrul unui studiu de faza 2 pentru stabilirea dozelor sau în studii clinice de faza 3 controlate cu placebo, un număr total de 67 pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult. Deși nu au fost observate diferențe din perspectiva siguranței sau a eficacității între pacienții adulți mai vârstnici și cei mai tineri cu dermatită atopică, numărul pacienților cu vârsta de 65 ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit la tratament, comparativ cu pacienții mai tineri.
În cadrul analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a constatat că vârsta a fost asociată cu vreun impact clinic relevant asupra expunerii sistemice la dupilumab. Totuși, în această analiză au fost incluși doar 61 de pacienți cu vârsta peste 65 de ani.
Dintre cei 1977 pacienți cu astm bronșic expuși la dupilumab, un număr total de 240 pacienți au avut vârsta de 65 de ani și peste și 39 de pacienți au avut vârsta de 75 de ani și peste. Eficacitatea și siguranța la această grupă de vârstă au fost similare cu cele ale populației totale cuprinse în studiu.
Au fost doar 79 pacienți cu RSCcPN și vârsta mai mare de 65 ani expuși la dupilumab, dintre care 11 pacienți au avut vârsta de 75 ani și peste.
Rasă
În cadrul analizei farmacocinetice populaționale, nu s-a constatat că rasa a fost asociată cu vreun impact clinic relevant asupra expunerii sistemice la dupilumab.
47
Insuficiență hepatică
Nu este de așteptat ca dupilumab, în calitate de anticorp monoclonal, să se elimine pe cale hepatică într-o proporție semnificativă. Nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea efectului insuficienței hepatice asupra farmacocineticii dupilumab.
Insuficiență renală
Nu este de așteptat ca dupilumab, în calitate de anticorp monoclonal, să se elimine pe cale renală într-o proporție semnificativă. Nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea efectului insuficienței renale asupra farmacocineticii dupilumab. Analiza farmacocinetică populațională nu a identificat nicio influență clinic relevantă a insuficienței renale ușoare sau moderate asupra expunerii sistemice la dupilumab. La pacienții cu insuficiență renală severă sunt disponibile date foarte limitate.
Greutate corporală
Concentrațiile plasmatice minime ale dupilumab au fost inferioare la subiecții cu greutate corporală mai mare, fără ca aceasta să influențeze în mod relevant eficacitatea. În studiile clinice cu RSCcPN au fost expuși la dupilumab doar 6 pacienți cu greutate corporală ≥ 130 kg.
Copii și adolescenți
Dermatită atopică
Farmacocinetica dupilumab la copii (cu vârsta sub 6 ani) sau greutate corporală < 15 kg, având dermatită atopică, nu a fost studiată.
La adolescenți cu dermatită atopică și vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cărora li se administrează la interval de 2 săptămâni fie o doză de 200 mg (< 60 kg), fie o doză de 300 mg (≥ 60 kg), valoarea medie ±DS a concentrației plasmatice minime a dupilumab la starea de echilibru a fost 54,5±27,0 g/ml.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, cu dermatită atopică, cărora li s-a administrat o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (≥ 15 kg) în AD-1652, valoarea medie ± DS a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru a fost de 76,3±37,2 g/ml. La săptămâna 16, în studiul AD-1434, în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani care au început administrarea cu o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (≥ 15 kg) și cărora li s-a crescut doza la 200 mg (≥ 15 kg și < 60 kg) sau 300 mg (≥ 60 kg), administrată la interval de 2 săptămâni, valoarea medie ± SD a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru a fost 108±53,8 g/ml. Pe baza simulărilor farmacocineticii, la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani tratați cu 300 mg la interval de 4 săptămâni, dozele inițiale de 300 mg, administrate în Ziua 1 și Ziua 15, au determinat expuneri similare la starea de echilibru precum o doză inițială de 600 mg administrată în Ziua 1.
Astm bronșic
În studiul QUEST au fost înrolați în total 107 adolescenți cu astm bronșic și vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani. Concentrațiile medii ±DS la starea de echilibru pentru dupilumab au fost de 107±51,6 g/ml și, respectiv 46,7±26,9 g/ml pentru doza de 300 mg sau, respectiv, 200 mg administrată la interval de 2 săptămâni. Nu au fost observate diferențe farmacocinetice legate de vârstă la pacienții adolescenți, după corecția pentru greutatea corporală.
RSCcPN
În mod normal, RSCcPN nu apare la copii. Farmacocinetica dupilumab la copii și adolescenți (< 18 ani) cu RSCcPN nu au fost studiate.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate (incluzând criterii finale farmacologice de evaluare a siguranței) și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
48
Potențialul mutagen al dupilumab nu a fost evaluat; în orice caz, anticorpii monoclonali nu ar trebui să modifice ADN sau cromozomii.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu dupilumab. O evaluare a dovezilor disponibile referitoare la inhibarea IL-4Rα și la datele toxicologice la animale, efectuată cu ajutorul anticorpilor surogat, nu sugerează un potențial carcinogen crescut pentru dupilumab.
În cursul unui studiu privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la maimuțe, utilizând un anticorp surogat specific față de IL-4Rα de maimuță, nu au fost observate anomalii fetale la administrarea dozelor care saturează IL-4Rα.
Un studiu avansat privind dezvoltarea pre- și postnatală nu a evidențiat niciun efect nefavorabil la animalele femele sau la descendenții acestora până la 6 luni post-partum/postnatal.
Studiile privind fertilitatea la șoareci masculi și femele, efectuate cu ajutorul unui anticorp surogat față de IL-4R nu au evidențiat nicio afectare a fertilității (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
clorhidrat de arginină
histidină
polisorbat 80 (E433)
acetat de sodiu trihidrat
acid acetic glacial (E260)
zaharoză
apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Dacă este necesar, seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen-urile) preumplute pot fi păstrate la temperatura camerei, sub 25°C, timp de maximum 14 zile. A nu se păstra la temperaturi care depășesc 25°C. Dacă ambalajul trebuie scos definitiv din frigider, data scoaterii din frigider trebuie notată pe cutie. După ce a fost scos din frigider, Dupixent trebuie utilizat în decurs de 14 zile sau eliminat.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
49
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Dupixent 300 mg soluție injectabilă în seringă pre-umplută
2 ml soluție în seringă preumplută din sticlă transparentă de tip 1 siliconată, echipată sau neechipată cu un scut pentru ac și prevăzută cu un ac fix, integrat în corpul seringii, fabricat din oțel inoxidabil cu perete subțire și având dimensiunea de 12,7 mm (½ inci) și calibrul 27.
Mărimi de ambalaj:
• 1 seringă preumplută
• 2 seringi preumplute
• Ambalaj multiplu care conține 3 (3 ambalaje a câte 1) seringi preumplute
• Ambalaj multiplu care conține 6 (3 ambalaje a câte 2) seringi preumplute
Dupixent 300 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
2 ml soluție în seringă preumplută din sticlă transparentă de tip 1 siliconată într-un stilou injector (pen) preumplut și prevăzută cu un ac fix, integrat în corpul seringii, fabricat din oțel inoxidabil cu perete subțire și având dimensiunea de 12,7 mm (½ inci) și calibrul 27.
Mărimi de ambalaj:
• 1 stilou injector (pen) preumplut
• 2 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute
• 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute
• 6 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Instrucțiunile pentru pregătirea și administrarea Dupixent în seringă preumplută sau în stilou injector (pen) preumplut sunt prezentate în prospect.
Soluția trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la slab gălbuie. Dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule vizibile, nu trebuie utilizată.
După scoaterea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut a 300 mg din frigider, trebuie să se aștepte timp de 45 de minute înainte de administrarea injectabilă a Dupixent și lăsate să ajungă, de la sine, la temperatura camerei, de până la 25°C.
A nu se expune seringa preumplută sau stiloul injector (pen-ul) preumplut la surse de căldură sau la lumina directă a soarelui și nu trebuie agitate.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. După utilizare, seringa preumplută sau stiloul injector (pen-ul) preumplut se așează într-un container pentru obiecte ascuțite și se elimină, în conformitate cu reglementările locale. A nu se recicla containerul. A nu se lăsa containerul pentru obiecte ascuțite la vederea și îndemâna copiilor.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris
Franța
50
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/17/1229/001
EU/1/17/1229/002
EU/1/17/1229/003
EU/1/17/1229/004
EU/1/17/1229/005
EU/1/17/1229/006
EU/1/17/1229/007
EU/1/17/1229/008
EU/1/17/1229/017
EU/1/17/1229/018
EU/1/17/1229/019
EU/1/17/1229/020
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: 26 septembrie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2021
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/